Plaušu vēzis (bronhu karcinoma): zāļu terapija

Terapeitiskie mērķi

• Prognozes uzlabošana
• Audzēja augšanas palēnināšanās
• Paliatīvs (dzīves kvalitātes saglabāšana)

Terapijas ieteikumi

Atkarībā no histoloģiskajiem (“smalko audu”) atradumiem ir dažādas pieejas ķīmijterapija bronhu karcinomas. Nav devu citostatiskās zāles (vielas, kas kavē šūnu augšanu vai šūnu dalīšanos) ir norādītas zemāk, jo terapija shēmas tiek pastāvīgi modificētas. Mazo šūnu plaušu vēzis (SCLC) (13-15%)

• “Ierobežotas slimības” (LD) gadījumā adjuvanta polihemoterapija (terapija kas seko audzēja ķirurģiskai rezekcijai) ar cisplatīns/etopozīds papildus rezekcijai (audzēja ķirurģiska noņemšana) un krūšu kurvja staru terapija (TRT) / aprobežojas ar ipsilaterālo hemitoraksu (krūšulāde puse skartajā pusē) un tās reģionālā limfa mezgli. Seko profilaktiski visssmadzenes apstarošana (PCI; profilaktiska galvaskausa apstarošana) ar ārstnieciskiem (ārstnieciskiem) mērķiem (aptuveni 15-20% gadījumu).
  • Līdz šim: Standarta ķīmijterapija: kombinācija terapija ar platīna atvasinājumu plus etopozīds (4-6 cikli) ar atbildes reakciju 60-80%.
  • 2019. gada rudens: imūnķīmijterapija: kombinēta platīna atvasinājums / etopozīds ar kontrolpunkta inhibitoru (atezoliumabu) pirmās līnijas apstākļos; klīniskajos pētījumos pašlaik tiek vērtētas papildu imunoterapijas iespējas.
• Sadaļā “Plašā slimība” (ED) polihemoterapija ar cisplatīns/ etopozīds vai adriamicīns vai epirubicīns/ciklofosfamīds/ vinkristīns (ACO vai EpiCO) [4 ķīmijterapija cikli]; krūšu kurvja staru terapija (TRT) un PCI (skatīt staru terapiju zemāk); paliatīvais mērķis (dzīves kvalitātes saglabāšana).

Neliela šūna plaušu vēzis (NSCLC) * (10-15%).

• Līdz IIb pakāpes adjuvantam / neoadjuvantam (pārvalde of narkotikas pirms terapijas) ķīmijterapija (NACT; pašlaik tiek pārbaudīta izmēģinājumos) un rezekcija.
• Ķīmijterapijas un staru terapijas III stadijā, ja nepieciešams, neoadjuvants; operācija, ja nepieciešams; atkārtošanās gadījumā paliatīvais bevacizumabs (monoklonāla antiviela, kas saistās ar VEGF un tādējādi novērš saistīšanos ar VEGF virsmas receptoru), EGFR inhibitori, docetaksels, permetrekseds
  • IgG1 antiviela necitumumabs ir pieejams pirmās līnijas terapijai progresējošu plakanšūnu nesīkšūnu gadījumā plaušu vēzis (NSCLC). Pārvalda papildus gemcitabīns/cisplatīns, antiviela pagarina vidējo dzīvildzi no 10 līdz 11.7 mēnešiem.
  • PACIFIC pētījums: konsolidējošs pārvalde no PD-L1 inhibitora durvalumabs nerezecējamā III pakāpes nesīkšūnā plaušu vēzis samazināja mirstības risku pat par 41% pacientiem ar audzēja PD-L1 ekspresiju ≥ 1%.
• IV posmā terapeitiskās stratēģijas pielīdzināšana molekulāriem mērķiem:
  • Aktivizējošas EGFR mutācijas klātbūtnē pacientiem ar ECOG statusu 0-2 → pirmās izvēles terapija ar EGFR tirozīna kināzes inhibitoru (TKI; piemēram, afatinibs, erlotinibs vai gefitinibs)) [ir aptuveni 10% pacientu ar - plakanšūnu karcinoma]
  • ALK kodolsintēzes klātbūtnē gēns (ALK = anaplastisks limfoma kināze; pastāvīgi aktivizējas 3-5% pacientu ar nesīkšūnu plaušu vēzis (NSCLC)) → pirmās līnijas terapija ar krizotinibs, ceritinibs, un alektinibs ALK tests ir pozitīvs + progresēšana (slimības progresēšana) pēc standarta ķīmijterapijas uz platīna bāzes → krizotinibs ja kā pirmās izvēles terapija nav izmantots ALK inhibitors. Ja terapija ar krizotinibs neizdodas, pacientiem ar ALK pozitīvu NSCLC jāpiedāvā otrās paaudzes ALK inhibitors.

* NSCLC regulāri jāpārbauda attiecībā uz EGFR gēns mutācija, jo pozitīvas terapijas gadījumā ar tirozīna kināzes inhibitoru (TKi, piem., afatinibs, erlotinibs, vai gefitinibs) ir efektīvāka kā pirmās līnijas terapija nekā standarta pirmās līnijas ķīmijterapija. Agrāk vai vēlāk rodas rezistence pret EGFR inhibitoriem, kuru cēlonis bieži ir tā sauktā vārtsarga mutācija T790M. Šajā iestatījumā osimertinibs (kināzes inhibitors) pirmo reizi ļauj veikt mērķtiecīgu ārstēšanu. Randomizēts pētījums to parādīja osimertinibs terapija pagarina izdzīvošanu pacientiem ar progresējošu nesīkšūnu plaušu vēzis (NSCLC) pirmās līnijas terapijā, salīdzinot ar diviem vecākiem tirozīniem kināzes inhibitori.Visizplatītākās ir EGFR mutācijas (15-20%), KRAS mutācijas (25-30%) un ALK mutācijas (5-10%). Slimības progresēšanas vai atkārtošanās gadījumā:

• Atkārtojiet ķīmijterapiju (otrās līnijas terapija) ar docetaksels, pemetrekseds (pacientiem ar plakanšūnu plaušu vēzis) vai EGFR tirozīna kināzes inhibitoru erlotinibs.
• Audzējos, kuros izteikta tirozīna kināze ALK (anaplastiska limfomas kināze) (apmēram 5% pacientu ar NSCLC), to var bloķēt ar specifisku inhibitoru:
  • Pacientiem ar progresējošu, anaplastisku limfoma kināzes (ALK) pozitīvs nesīkšūnu plaušu vēzis (NSCLC), kuri iepriekš ārstēti ar krizotinibu, ceritinibs (750 mg / d) var lietot. Ceritinibs ir tirozīna kināzes inhibitors. Ņemiet vērā ražotāja brīdinājumus: smagi, dažreiz letāli gadījumi sirds pēcreģistrācijas periodā ziņots par neveiksmi. Pacienti jāuzrauga, vai nav pazīmju un simptomu sirds mazspēja (aizdusa, tūska, straujš svara pieaugums).
  • Brigatinibs (tirozīna kināzes inhibitors; epidermas augšanas faktora receptora inhibitors; NSCLC ALK translokācijas klātbūtnē); Pieaugušo monoterapijai ar anaplastiku limfoma kināzes (ALK) pozitīvs progresējošs nesīkšūnu plaušu vēzis (NSCLC) pēc iepriekšējas ārstēšanas ar krizotinibu 1% brigatiniba grupā un 67% krizotiniba grupā (riska attiecība: 43; p <0.49).
  • Līdzīgi arī tirozīna kināzes inhibitors alektinibs šeit spēlē pirmās līnijas (L1) terapiju progresējošā, ALK pozitīvā nesīkšūnu plaušu vēža (NSCLC) gadījumā. Piezīme: Alektinibs ir jauns L1 standarts, jo pēc efektivitātes tas ir pārāks par krizotinibu, vienlaikus ir mazāk toksisks.
• Atezolizumabs (kontrolpunkta inhibitors: selektīvi saistās ar proteīnu PD-L1 (ieprogrammēts nāves ligands-1, ieprogrammēts šūnu nāves ligands 1). OAK pētījumā (III fāzes pētījums) bija randomizēti pacienti ar progresējošu NSCLC, lai ārstētu ar docetaksels or atezolizumabs (1,200 mg intravenozi) pēc taksāna bāzes ķīmijterapijas neveiksmes. Atezolizumabs ilgstoša vidējā dzīvildze no 9.6 līdz 13.8 mēnešiem.
• Nivolumabs (PD-1 imūnās kontroles punkta inhibitors) pagarināja vidējo dzīvildzi no 6 līdz 9 mēnešiem metastātiska nesīkšūnu plaušu vēža gadījumā. Indikācija: pieaugušie pacienti ar lokāli progresējošu vai metastātisku nesīkšūnu plaušu vēzi ar plakanšūnu histoloģija (SQ-NSCLC) pēc iepriekšējas ķīmijterapijas.
  • Kombinācija nivolumabs/ipilimumabs un divi platīna bāzes ķīmijterapijas cikli ir apstiprināti pirmās izvēles ārstēšanai pieaugušajiem ar metastātisku nesīkšūnu plaušu vēzi (NSCLC). Piezīme: Audzējiem nedrīkst būt sensibilizējoša epidermas augšanas faktora receptora (EGFR) mutācija vai anaplastiskās limfomas kināzes (ALK) translokācija.
• Pembrolizumabs pieaugušajiem ar PD-L1 (ieprogrammēts šūnu nāves ligands 1), kas izteica audzējus pēc iepriekšējas ķīmijterapijas. Indikācija: lokāli progresējoša vai metastātiska nesīkšūnu plaušu vēža (NSCLC) terapija; monoterapija a deva 2 mg / kg ķermeņa svara ik pēc trim nedēļām. Pembrolizumabs pirmo līniju nesīkšūnu plaušu vēzē (NSCLC) pirmo reizi sasniedza labākus terapeitiskos rezultātus nekā ķīmijterapija. Paredzams, ka pirmās līnijas biomarķieri balstīti pembrolizumab metastātiskas NSCLC terapija tiks iekļauta jaunajās S3 vadlīnijās.
• Ramucirumabs (monoklonāla antiviela, kas saistās ar angiogenezē inducējošo šūnu virsmas VEGF receptoru-2 un pārtrauc pakārtoto signālu kaskādi līdz kodolam; tādējādi angiogēze tiek atcelta) kombinācijā ar docetaksels iepriekš ārstētiem pieaugušajiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku nesīkšūnu plaušu vēzi (NSCLC) neatkarīgi no histoloģiskā apakštipa.
  • RELAY pētījums: pacienti ar progresējošu nesīkšūnu plaušu vēzi ar aktivējošu EGFR mutāciju dzīvo ilgāk bez progresēšanas (izdzīvošana bez progresēšanas (PFS)), ārstējot ar erlotinibs pluss ramucirumabs tikai erlotiniba vietā; salīdzinājumā ar erlotinibu plus PlaceboPFS palielinājās no 12.4 līdz 19.4 mēnešiem; arī labāka bija 1 gada PFS likme kombinācijā (71.9 pret 50.7%).
• Durvalumabs (monoklonālo antivielu mērķauditorija, ieprogrammēts nāves ligands 1 (PD-L1)) ir paredzēts, lai novērstu audzēju izvairīšanos no dabiskās imūnās aizsargspējas; ievērojami pagarināta dzīvildze bez progresēšanas pacientiem ar progresējošas stadijas nesīkšūnu plaušu vēzi (NSCLC) (Placebo grupā novēroja audzēja atkārtotu progresēšanu pēc vidēji 5.6 mēnešiem; durvalumabs vidēji 16.8 mēneši). Blakusparādības: Myasthenia gravis (reti); deva var būt nepieciešama pielāgošana vai pastāvīga pārtraukšana.

Citi paliatīvie pasākumi:

• Progresīvos posmos tiek veikta paliatīvā terapija (paliatīvā terapija):
  • Enterāls uzturs, piemēram, barošana ar PEG palīdzību (perkutāna endoskopiskā gastrostomija: endoskopiski izveidota mākslīga piekļuve no ārpuses caur vēdera sienu kuņģis).
  • Infūzijas terapija caur ostas katetru (osta; pastāvīga piekļuve vēnu vai artēriju asinis apgrozība).
  • sāpes terapija (saskaņā ar PVO iestudēšanas shēmu; sk.Hroniskas sāpes”Zemāk).
• Skatīt arī sadaļā “Turpmākā terapija”.

Sekundārā profilakse

• Pētnieki atklāja, ka nesīkšūnu plaušu vēža (NSCLC) ar K-Ras mutāciju šūnu līnijas to augšanā tika kavētas statīni.
• Viens pētījums atklāja, ka statīni var pozitīvi ietekmēt vēža specifisko mirstību (mirstības līmeni) plaušu vēža slimniekiem:
  • Statīnu lietošana pirms diagnozes sākuma: ar slimību saistītās mirstības riska samazināšanās par 12%.
  • Statīni tika izrakstīti vismaz divpadsmit reizes: par 19% mazāks mirstības risks
  • Statīnu lietošana pēc diagnozes sākuma: par 11% samazināts vēža specifiskās mirstības risks.

  Pētījumā netika konstatēta atšķirība starp sīkšūnu un nesīkšūnu plaušu vēzi.