Terapeitiskais mērķis
Remisijas sasniegšana (slimības simptomu remisija).
Terapijas ieteikumi
SLiM-CRAB kritēriji multiplai mielomai, kam nepieciešama terapija.
Terapijas prasība formāli rodas, ja ir izpildīts kāds no šiem SLiM-CRAB kritērijiem:
| Mielomu definējoši biomarķieri (SLiM kritēriji). |
|
| Orgānu bojājumi (CRAB kritēriji). |
|
Leģenda: CT = datortomogrāfija; PET-CT = pozitronu emisijas tomogrāfija/datortomogrāfija.
Terapijas pamatā ir posms:
- I posms - “pagaidi un skaties” (regulāri izmeklējumi):
- Smeldzoša mieloma (“gruzdoša mieloma”): parasti nav terapijas (“skatīties un gaidīt”)
- Terapijatomēr augsta riska zvaigznājos (piemēram, monoklonālā olbaltumviela ≥ 30 g / L) mielomas perēkļi kaulu smadzenes (MRI), brīvās vieglās ķēdes testa koeficients ārpus normālā diapazona (0.3 - 1.6)
- Smeldzoša mieloma (“gruzdoša mieloma”): parasti nav terapijas (“skatīties un gaidīt”)
- Simptomātiska multiplā mieloma (MM; skatīt zemāk “SLiM-CRAB kritēriji multiplai mielomai, kam nepieciešama terapija").
- II posms - Staru terapija (staru terapija, radiatio), jo plazmacitoma ir ļoti jutīga pret radioaktivitāti. Tomēr staru terapija var izmantot tikai atsevišķu audzēja perēkļu ārstēšanai (skatīt zemāk Radioterapija).
- II / III posms - parasti kombinēts ķīmijterapija (skat. zemāk) un staru terapija.
- Personām, kas jaunākas par 70 gadiem (bez nopietnām blakusslimībām / blakusslimībām), jāsaņem augstadeva terapija ar autologu cilmes šūnu transplantācija (asinis cilmes šūnu transplantācija) pēc indukcijas terapijas.
- Aizstāšana imūnglobulīni antivielu deficītā.
- Bifosfonāti (vienlaicīga terapija), lai novērstu osteolītiskos kaulu bojājumus (kaulu iznīcināšana kaulu rezorbcijas dēļ); zobārstniecības procedūru gadījumā bifosfonātu terapijas laikā nepieciešama antibiotiku profilakse
- Skatīt arī sadaļā “Cita terapija”.
Piezīme: Agrīna antibiotiku profilakse ar levofloksacīnam (fluorhinolons) samazina inficēšanās risku par 34% pacientiem ar nesen diagnosticētu mielomu. Papildu piezīmes
- Vecāka gadagājuma pacientiem (> 75 LY) ar multiplo mielomu, šķiet, ir ierobežots ieguvums no parastās trīskāršās kombinācijas! PIRMAIS pētījumsDeksametazons pret standarta talidomīdu) pirmās līnijas ārstēšanai parādīja šo zāļu kombinācijas pārākumu lenalidomīds un zemudeva deksametazons pār standarta kombināciju melfalāns/prednizolonu/ talidomīds (MPT) attiecībā uz izdzīvošanu bez progresēšanas (PFS) un kopējo dzīvildzi (OS) gados vecākiem pacientiem. Iekš lenalidomīds-deksametazons grupā OS rādītājs četros gados bija 52% salīdzinājumā ar 39% ar MPT (HR 0.72). Piezīme: divu zāļu kombinācijas toksicitāte ir zemāka nekā trīs zāļu kombinācijas. Nepārtraukta terapija ievērojami uzlaboja dzīvildzi bez slimības progresēšanas līdz pirmajam recidīvam (PFS-1), otrajam recidīvam (PFS-2) un kopējai dzīvildzei ( OS) apkopotā analīzē. PFS-2 pagarināšana padara iespējamu, ka ieguvumu pirmajā remisijas fāzē nenoliedz saīsināta otrā remisija.
- Selinexor (XPO1 inhibitors; “Selektīvs kodola eksporta inhibitors”, SINE; tas neļauj audzēja šūnām radīt audzēja slāpētāju proteīni no kodola), kombinācijā ar deksametazonu, 2. fāzes pētījumā pacientiem, kuri bija “ārpus terapijas”, sasniedza remisijas ceturtdaļai multiplās mielomas pacientu; 26% pacientu konstatējams mielomas plazmas olbaltumvielu samazinājums vismaz par 50% (ieskaitot 2 pacientus ar stingru pilnīgu remisiju).
- Lenalidomīds ir apstiprināts kā monoterapija uzturošai ārstēšanai pieaugušajiem ar nesen diagnosticētu multiplo mielomu, kuri saņēmuši autologu cilmes šūnu transplantācija (ASCT) (Eiropas Komisija, 2017). Citas norādes ir šādas (skatīt arī zemāk *):
- Pieaugušo ar neārstētu multiplo mielomu ārstēšanai, kuri nav pārstādāmi.
- Kombinācijā ar deksametazonu multiplās mielomas ārstēšanai pieaugušajiem, kuri iepriekš ir saņēmuši vismaz vienu terapiju
- CAR-T šūnu terapija *: I fāzes pētījuma rezultāts: remisija tika sasniegta 28 no pirmajiem 33 pacientiem (85%); tas bija pilnīgs 15 pacientiem (45%) .Placmacytoma nav paredzama izārstēšana; 6 no 15 pacientiem ar pilnīgu remisiju kopš tā laika ir recidīvi (slimības atkārtošanās); remisijas ilga vidēji 11.8 mēnešus.
- Sarkanas rokas vēstule par talidomīdu: AkdÄ Drug Safety Mail | 32-2015: sākotnējais deva talidomīda, lietojot kombinācijā ar melfalāns jāsamazina pacientiem, kas vecāki par 75 gadiem.
- Sarkana roka vēstule ieslēgta pomalidomīds: AkdÄ narkotiku drošības pasts 17-2016: Retos gadījumos (mazāk nekā 1/1,000), hepatīts B reaktivācija notiek pacientiem, kuri to saņēma pomalidomīds kombinācijā ar deksametazonu un iepriekš bija inficēti ar B hepatīts vīruss (HBV).
- Sarkanas rokas vēstule par lenalidomīdu: AkdÄ Drug Safety Mail | 39-2016: jauna svarīga piezīme par vīrusu infekciju reaktivāciju.
- Pieaugušie ar iepriekš neārstētu multiplo mielomu, kuriem nav tiesību uz to transplantācija jāsaņem lenalidomīds kombinācijā ar bortezomiba un deksametazons.
* CAR T šūnu terapija (“himērisko antigēnu receptoru T šūnas”): pacienta pašas T šūnas ir ģenētiski veidotas ārpus ķermeņa (ex vivo) ar himēriskiem antigēnu receptoriem (“CAR”), lai īpaši mērķētu uz vēzis. Pēc tam šīs šūnas tiek atkārtoti ievadītas organismā. Tad tie saistās ar attiecīgajām audzēja īpašībām (šajā gadījumā: “B-šūnu nobriešanas antigēns” (BCMA)) limfoma šūnām, izraisot noturīgu imūnreakciju, izdalot kemokīnus, citokīnus un litiskos molekulas. Blakusparādības: Iepriekš minēto endogēno kurjeru atbrīvošanās (citokīnu vētra) var izraisīt augstu drudzis un dzīvībai bīstami orgānu bojājumi; citas iespējamās blakusparādības ir audzēja sabrukšanas sindroms (TLS; dzīvībai bīstama vielmaiņas nobraukšana no sliedēm, kas var rasties, ja pēkšņi iznīcina lielu skaitu audzēja šūnu) un neirotoksicitāte (vielas īpašība kaitīgi ietekmēt nervu audus).
Aģenti (galvenā norāde)
Citostatiskie līdzekļi
- Fit pacienti: Terapija ar melfalāns (liela deva); kam seko autologā cilmes šūna transplantācija.
- Nederīgi pacienti: ierobežots terapijas ilgums VMP (bortezomiba/ melfalāns /prednizolonu) vai nepārtrauktā Rd (lenalidomīda / deksametazona) shēma (vidējā dzīvildze bez progresēšanas ir aptuveni divi gadi).
- Brīdinājums: Melfalāns ir toksisks cilmes šūnām (nelietot pirms cilmes šūnu mobilizācijas).
- Šeit nav sniegta informācija par devām, jo laikā bieži notiek izmaiņas attiecīgajās shēmās ķīmijterapija.
Terapijas kombinācijas multiplās mielomas pirmās līnijas ārstēšanai.
| Shēma | Aktīvās sastāvdaļas / devas | Cikla ilgums | Ciklu skaits | Piekrišana |
| VCd | Bortezomibs (V) Ciklofosfamīds (C) Deksametazons (d) |
3 | TE: parasti 3-4 (vai līdz HDT). | EU |
| VRd |
Bortezomibs (V) Lenalidomīds (R) Deksametazons (d) |
3 | TE: parasti 3-4 (vai līdz HDT). NTE: 5 maks. 8 cikli, Rd līdz progresēšanai vai toksiskumam. |
ES, Čehija |
| RVD lite | Lenalidomīda bortezomibs (V) Deksametazons (d) |
5 | RVd 9 cikliem, pēc tam RV vēl 6 cikliem. Lenalidomīda uzturēšana nav obligāta līdz progresēšanai vai toksiskumam |
EU |
| (D-) VMP |
Daratumumabs (D) Bortezomibs (V) (no 2. cikla) Melfalāna (M) Prednizons (P) |
6 | D: iknedēļas cikls 1, trīs nedēļu cikls 3-2, pēc tam 9 nedēļas līdz progresēšanai vai toksicitāte VMP max. 4 cikli | ES, Čehija |
| (D-) Rd |
Daratumumabs (D) Lenalidomīds (R) Deksametazons (d) |
4 |
D: nedēļas cikli 1-2, 2 nedēļu cikli 3-6, pēc tam 4 nedēļas. Rd līdz progresēšanai vai toksiskumam Visas terapijas līdz progresēšanai vai toksiskumam. |
EU |
Leģenda
- TE = pacienti, kuriem ir tiesības saņemt transplantācija.
- NTE = pacienti, kuriem transplantācija nav iespējama.
- HDT = ķīmijterapija lielās devās
Ārstēšanas neveiksmes gadījumā var izmantot šādus līdzekļus (izvēlētās shēmas):
| Shēma | Uzņemšanas prasības | komentāri |
| Uz lenalidomīda bāzes | ||
| Karfilzomibs / lenalidomīds / deksametazons | No 2. līnijas | |
| Iksazomibs / lenalidomīds / deksametazons | No 2. līnijas | |
| Elotuzumabs / lenalidomīds / deksametazons | No 2. līnijas | |
| Daratumumabs/ lenalidomīds / deksametazons (DRd). | No 2. līnijas | Daratumumabs pagarināta dzīvildze bez slimības progresēšanas III fāzes pētījumā - ja to pievieno melfalānam, prednizolonu, un bortezomiba (no 50.2% līdz 71.6%; 90.9% pacientu panāca remisiju, kas bija pilnīga 42.6%) |
| Bortezomiba bāzes | ||
| Daratumumabs / bortezomibs / deksametazons | No 2. līnijas | |
| Panobinostats / bortezomibs / deksametazons | No 3. līnijas (pēc bortezomiba un lenalidomīda pirmsterapijas). | |
| vairāk | ||
| Karfilzomibs / deksametazons | No 2. līnijas | |
| Daratumumaba monoterapija | Pēc proteasomu inhibitora un imūnmodulatora iepriekšēja terapija un progresēšana pēdējās līnijas laikā | |
| Pomalidomīds / deksametazons | No 3. līnijas (pēc bortezomiba un lenalidomīda pirmsterapijas) un progresēšanas pēdējās līnijas laikā | |
| Bendamustīns / prednizons | No primārās terapijas | |
| Izatuksimabs kopā ar pomalidomīds un deksametazons (POM-DEX). | Ir parādījuši slimības progresēšanu pēc divām terapijām, ieskaitot lenalidomīdu un proteasomu inhibitoru (PI), un pēc pēdējās terapijas. | Terapija recidivējošai un refraktārai multiplai mielomai (MM) pieaugušajiem. |
| Karfilzomibs kombinācijā ar deksametazonu - CD38 antivielu izatuksimabs. | Pacienti ar recidivējošu vai refraktāru (r / r) multiplo mielomu (MM) | IKEMA pētījums: ilgāks bez progresēšanas, ar līdzīgu toksicitāti. |
| Antivielu un zāļu konjugāts belantamabs-mafodotīns, kurā antiviela belantamabs izraisa mērķtiecīgu citostatiskā medikamenta mafodotīna uzņemšanu. | Apstiprinājums attiecas tikai uz pieaugušiem pacientiem, kuri iepriekš ir saņēmuši vismaz 4 terapijas. Tajos jābūt vismaz vienam proteasomu inhibitoram, vienam imūnmodulējošam aģentam un vienai anti-CD38 monoklonālai antivielai. | Apstiprinājums ir balstīts uz DREAMM-2 pētījuma rezultātiem. |
- Talidomīds / lenalidomīds * - nomāc monoklonālos imūnglobulīni; kombinācijā ar deksametazonu *; apstiprināts primārajai un recidīvu terapijai.
- Bortezomibs (proteasomu inhibitors) - kombinācijā ar deksametazonu; apstiprināts primārajai un recidīvu terapijai.
- Karfilzomibs (neatgriezenisks proteasomu inhibitors) - kombinācijā ar deksametazonu; kopš 2015. gada Eiropas Komisija ir apstiprinājusi karfilzomibu kombinācijā ar lenalidomīdu un deksametazonu; lieto recidīva laikā.
- Elotuzumabs - monoklonālas lgG1 (imūnglobulīns G1) antivielas, kas vērstas pret glikoproteīnu SLAMF7. Šis glikoproteīns tiek izteikts uz mielomas šūnu un dabisko killer šūnu virsmas. Divkāršais darbības mehānisms of elotuzumabs ir balstīts uz dabisko killer šūnu (NK šūnu) aktivizēšanu un antivielu mediētu šūnu citotoksicitāti (ADCC). Stimulējot dabiskās killer šūnas, elotuzumabs tādējādi var ietekmēt imūnreakciju un paša organisma audzēja aizsardzību kā imūnonkoloģisku vielu. III fāzes pētījumā “Eloquent-2” secināts, ka elotuzumabs var samazināt slimības tālākas progresēšanas un mirstības risku par 30 procentiem.
- Izatuksimabs (monoklonāla antiviela; saistās ar specifisku CD38 receptora epitopu): ICARIA-MM (III fāzes pētījums) izatuksimabs / POM-DEX izraisīja statistiski nozīmīgu dzīvildzes bez slimības progresēšanas (PFS) uzlabošanos (vidējais PFS 11.53 mēneši pret 6.47 mēnešus pēc POM-DEX vien).
- Iksazomibs (proteasomu inhibitors): lieto recidīva gadījumā; kombinācijā ar lenalidomīdu plus deksametazonu pagarināja dzīvildzi bez slimības progresēšanas no 17.6 līdz 26.3 mēnešiem
- Daratumumabs (monoklonālā antiviela atpazīst CD 38 antigēnu uz šūnu virsmas, tas noved pie plazmas šūnu iznīcināšanas); apstiprināts primārajai un recidīvu terapijai; 2. rindas indikācijas: vismaz trīs iepriekšējas ārstēšanas neveiksmes
- Pomalidomīds (imūnmodulators); saistīts ar talidomīdu un lenalidomīdu; lieto recidīva laikā.
- Īpaši laba atbildes reakcija tika novērota pacientiem, kas bija izturīgi pret jaunākiem līdzekļiem (ieskaitot pomalidomīdu un Biox) karfilzomibs).
- Tas uzlaboja pacienta rezultātus, ja līdzekli lietoja kombinācijā ar bortezomibu un deksametazonu.
Blakusparādības: Progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML): apsveriet diferenciāldiagnoze jauniem vai pasliktinošiem neiropsihiatriskiem simptomiem.
- Pirmā līnija: daratumumabs kombinācijā ar bortezomibu, melfalānu un prednizonu (D-VMP): tādu pieaugušo ārstēšana ar nesen diagnosticētu multiplo mielomu, kuriem nav tiesību veikt autologu cilmes šūnu transplantāciju. Piezīme: Daratumumabs var izraisīt letālu iznākumu hepatīts B vīrusa (HBV) reaktivācija.
Visiem aģentiem parasti dod kopā ķīmijterapija. * Lenalidomīda pievienošana melfalāna-prednizona indukcijas terapijai gados vecākiem pacientiem (> 65 gadi) ievērojami pagarina dzīvildzi bez progresēšanas. 2015. gada februāris Lenalidomīds saņēma Eiropas Komisijas apstiprinājumu pieaugušiem pacientiem ar neārstētu multiplo mielomu, kuri nav transplantējami. Papildu piezīmes
- Pacienti ar recidivējošu vai refraktāru multiplo mielomu (recidivējoša vai iepriekš neārstēta multiplā mieloma):
- Venetoklakss (proteīna BCL-2 inhibitors, kas aizsargā multiplās mielomas šūnas no ieprogrammētas šūnu nāves) kombinācijā ar bortezumabu un deksametazonu pagarina dzīvildzi bez slimības progresēšanas (22.4 pret 11.5 mēnešiem); palielināta mirstība (mirstība) tika novērota venetoklakss grupā paaugstināta infekcijas līmeņa dēļ.
Atbalstoši / atbalstoši pasākumi
- Sāpju ārstēšana
- Osteoprotektīvā terapija ar bifosfātu kombinācijā ar D vitamīns un kalcijs.
- Ja nepieciešams, vietējā radiatio (staru terapija) lūzums-nosliece (kaulu lūzums-kauli) vai lūzumi skeleta posmi; ja nepieciešams, ķirurģiska skeleta stabilizācija (piemēram, spondilodēze / mugurkaula sekciju ķirurģiska stīvēšana, kifoplastika / minimāli invazīva procedūra mugurkaula vidējā un apakšējā mugurkaula un mugurkaula jostas daļas skriemeļu lūzumu ārstēšanai)
- Asins pārliešana anēmijas (anēmijas) vai trombocitopēnijas gadījumā (samazināts trombocītu (trombocītu) skaits asinīs (<150,000 XNUMX / µl))
- Imūnglobulīns pārvalde atkārtotu (atkārtotu) bakteriālu infekciju gadījumā.
Hiperkalciēmiskā krīze
Terapijas ieteikumi
- Piespiedu diurēze, ti, ar urīna palīdzību ievērojami palielināja urīna veidošanos diurētiskie līdzekļi (dehidrējošie līdzekļi) ar vienlaicīgu šķidruma aizstāšanu.
- Bifosfonāti (izvēlēta zāle audzēja izraisītas hiperkalciēmijas gadījumā (kalcijs pārpalikums)).
- Glikokortikoīdi (plazmacitomas šūnu inhibīcija, tādējādi pazeminot paaugstinātu kalcija līmeni serumā).
