Terapeitiskais mērķis
Izdzīvošanas pagarināšana
Terapijas ieteikumi
- Ķīmijterapija (skatīt zemāk) ir paliatīvā (paliatīvā terapija), tāpēc pēc iespējas vēlāka („skatīties un gaidīt” stratēģija) un pēc iespējas saudzīgāka (ārstēšanas ilgums: daudzu gadu garumā): augsts limfocītu skaits pats par sevi nav indikācija terapijai! Terapijas sākums: izteiktas kaulu smadzeņu nobīdes pazīmes vai ar slimību saistīti simptomi, piemēram, B simptomatoloģija (skatīt zemāk “Simptomi - sūdzības”) vai nogurums (nogurums vai izsīkums):
- Strauji pieaugoša kaulu smadzeņu nepietiekamība
- Kortikoīdu-refraktera autoimūna hemolītiskā anēmija (anēmija) vai autoimūna trombocitopēnija (trombocītu (trombu) samazināšanās autoantivielu dēļ)
- Progresējoša limfocitoze (> 50% pieaugums 2 mēnešu laikā, limfocītu dubultošanās laiks īsāks par 6 mēnešiem no limfocītu skaita> 30 G / l)
- Limfa mezgla palielināšanās> 10 cm vai strauja progresēšana (slimības progresēšana).
- Simptomātiska vai progresējoša splenomegālija (splenomegālija;> 6 cm, kas stiepjas zem piekrastes arkas).
Paziņojums:
- Ja mērens, bet stabils trombocitopēnija or anēmija ir klāt, ir iespējams gaidīt, lai sāktu terapija pat Binet C posmā.
- Gremdējošā CLL gadījumā (zema aktivitāte, limfocītu skaits <30,000 12 / μl, limfocītu dubultošanās laiks> XNUMX mēneši) paredzamais dzīves ilgums ir aptuveni normāls, ti, terapija nav norādīts.
- Pirmā līnija terapija: ja vien nav kontrindikāciju antivielu terapija, ķīmijimunoterapija (kombinācija ķīmijterapija ar anti-CD20 antivielas) ir vēlams ķīmijterapija vienatnē.
- Pacientiem bez 17p delēcijas / TP53 mutācijas jāsaņem ķīmijimunoterapija, pamatojoties uz CD20 antivielu ievadīšanu:
- Fiziski sagatavoti pacienti ar dažām blakus slimībām līdz ≤ 65 gadu vecumam → intensīvāka ķīmijimūnterapija, kas sastāv no fludarabīns, ciklofosfamīds, un rituksimabs (FCR).
- Fiziski sagatavoti pacienti, kuriem ir> 65 gadi → kombinācija bendamustīns un rituksimabs (BR).
- Augsta riska pacienti ar 17p delēciju / TP53 mutāciju: ārstēšana klīniskā pētījuma kontekstā; ja nav iespējams → 3. fāzes pētījumā pirmās līnijas Bruton tirozīna kināzes (BTK) inhibitors ibrutinibs Ibrutinibs sasniedza labākus rezultātus nekā bendamustīna un rituksimaba kopšanas standartprocess: kopējais izdzīvošanas rādītājs starp terapijām neatšķīrās; Divu gadu izdzīvošanas rādītāji bija 2% bendamustīna un rituksimaba grupā, 95% ibrutiniba grupā un 90% ibrutiniba plus rituksimaba grupā.
- Pacientiem bez 17p delēcijas / TP53 mutācijas jāsaņem ķīmijimunoterapija, pamatojoties uz CD20 antivielu ievadīšanu:
- Otrās līnijas terapija
- Paaugstināta riska pacienti ar 17p delēciju: terapija ar ibrutinibu vai uz idelalisiba balstītu kombinētu terapiju (attiecīgi ar rituksimabu vai ofatumumabu) vai venetoklaksu (attiecas neatkarīgi no tā, vai 17p dzēšana un / vai TP53 mutācija tiek atklāta pēc agrīnas vai pēc vēlīnas slimības recidīvas)
- Agrīna slimības recidīva bez 17p dzēšanas: agrīna slimības recidīva vai refraktera slimība bez 17p dzēšanas / TP53 mutācijas → terapija ar ibrutinibu vai terapija ar kombinētu idelalisiba terapiju (attiecīgi ar rituksimabu vai ofatumumabu)
- Vēlīna recidīvs (> 2 gadus pēc ķīmioimunterapijas beigām) bez 17p dzēšanas: vai nu atkārtojiet primāro terapiju, vai arī apsveriet terapiju ar jauniem līdzekļiem, piemēram, kināzes inhibitoru
- Ķīmijterapijas indikācijas ietver jebkuru no šiem kritērijiem papildus Binet C stadijai:
- Rodas vai pasliktinās anēmija (anēmija) / trombocitopēnija (trombocītu deficīts).
- Masīva (> 6 cm zem piekrastes robežas), progresējoša vai simptomātiska splenomegālija (liesas palielināšanās)
- Masīva (> 10 cm diametrā) progresējoša vai simptomātiska limfadenopātija ( limfa mezgli).
- Progresējoša leikocitoze (limfocītu dubultošanās laiks <6 mēneši vai 50% palielinājums 2 mēnešos, sākot no 30,000 XNUMX limfocītu / μl)
- Autoimūna citopēnija, kas ir izturīga pret standarta terapiju.
- B simptomi (nevēlama svara zudums > 10% 6 mēnešos, drudzis nezināms cēlonis ir ilgāks par 2 nedēļām, nakts svīšana ilgāka par 1 mēnesi, smaga fatique / mokoša forma nogurums).
- Ja nepieciešams, izmantojiet monoklonālu antivielas (piem., B. Alemtuzumabs) B-šūnu tipa CLL (B-CLL) pacientiem, kuriem ķīmijterapija vai nav pietiekamas reakcijas uz ķīmijterapiju.
- Recidīva terapija / progresēšana (slimības progresēšana).
- Terapijas izvēle balstās uz del17p / TP53 mutācijas laiku un klātbūtni recidīva laikā.
- Ja tajā laikā nav del17p / TP53: atkārtojiet primāro terapiju, ja tā notiek vairāk nekā divus gadus pēc ķīmijimūnterapijas beigām vai vairāk nekā gadu pēc ķīmijterapijas beigām.
- Saskaņā ar kināzes inhibitoru (piemēram, ibrutinibs or idelalisib) recidīvā: terapija ar BCL-2 inhibitoru venetoklakss.
- Terapijas izvēle balstās uz del17p / TP53 mutācijas laiku un klātbūtni recidīva laikā.
- Ja nepieciešams, jauniem pacientiem ar labu vispārēju stāvokli stāvoklis: augsts-deva terapija, kam seko alogēna cilmes šūnu transplantācija.
- Wg. slikta imūnsistēmas aizsardzība bieži ir nepieciešama antibioze (antibiotiku terapija), vajadzības gadījumā arī piegāde imūnglobulīni.
- Skatīt arī sadaļā “Turpmākā terapija” (cilmes šūnu transplantācija).
Aktīvās vielas (galvenā norāde)
Citostatiskie līdzekļi
Ķīmijterapiju CLL var veikt ar šādiem līdzekļiem:
- Labs ģenerālis stāvoklis (AZ): ciklofosfamīds, fludarabīnsJa jauniem pacientiem bez atbilstošām blakusslimībām, iepriekš minēto kombinācija citostatiskie līdzekļi pagarina izdzīvošanu.
- Nabaga AZ (vispār stāvoklis): hlorambucils or bendamustīns (piezīme: brīdinājumi par paaugstinātu mirstību) Piemērotāka terapija: hlorambucils + obinutuzumabs (Skatīt zemāk).
- Informācija par devām šeit nav sniegta, jo ķīmijterapijas gadījumā bieži tiek mainītas attiecīgās shēmas.
Monoklonālās antivielas
Paziņojums:
- Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar ibrutinibs, pacienti jāpārbauda, vai nav HBV infekcijas.
- Ja seroloģija ir pozitīva, a aknas Pirms ārstēšanas uzsākšanas jākonsultējas ar slimības ekspertu.
- Pacienti ar pozitīvu hepatīts B seroloģija, kas prasa ibrutinibs jāuzrauga / jāārstē saskaņā ar medicīniskajiem standartiem, lai novērstu HBV reaktivāciju.
Papildu piezīmes
- B-šūnu tipa CLL (B-CLL) pacientiem, kuriem ķīmijterapija nav iespējama vai kuri nereaģē uz ķīmijterapiju atbilstoši: Alemtuzumabs (monoklonālas antivielas) pret TP53 deficītu kombinācijā ar kortizons.
- Pacientiem, kas izturīgi pret fludarabīns un alemtuzumabs, ofatumumabs* ir apstiprināts pirmās līnijas terapijai kombinācijā ar hlorambucils or bendamustīns pacientu, kuri nav piemēroti uz fludarabīnu balstītai terapijai.
- Obinutuzumabs (pret CD20 vērstas monoklonālas antivielas) - salīdzinot ar tikai ķīmijterapiju, laiks līdz slimības progresēšanai ir vairāk nekā divkāršojies; obinutuzumaba kombinācija ar hlorambucilu ir efektīvāka nekā tikai hlorambucils
- Venetoklakss: perorāls BCL-2 inhibitors, lai atjaunotu dabiskos apoptozes procesus izmainītās CLL šūnās. To novērš BCL-2 pārmērīga ekspresija. Apoptozes inhibīcija (ieprogrammēta šūnu nāve) un proliferācijas disregulācija ir centrālie elementi patoģenēzē (slimības attīstībā). hroniska limfoleikozeIndikācijas: pacienti ar recidivējošu vai refraktāru HLL ar 17p delēcijas vai TP53 mutācijas pazīmēm.
- Pirmās līnijas terapija: pacienti ar 17p delēciju / TP53 mutāciju, kuri nav piemēroti ārstēšanai ar B šūnu receptoru (BCR) ceļa inhibitoru
- Otrās līnijas terapija: pacienti ar 17p delēciju / TP53 mutāciju pēc BCR inhibitora neveiksmes.
- Trešās līnijas terapija: pacienti bez 17p delēcijas / TP53 mutācijas pēc neveiksmīgas ķīmioimūnterapijas un ārstēšanas ar BCR inhibitoriem.
- II fāzes pētījumā ibrutinibs un venetoklakss kombinācijā bieži panākta pilnīga remisija (īslaicīga vai pastāvīga slimības simptomu remisija), kas saistīta ar Eliminācijas audzēja šūnu no kaulu smadzenes; pēc 12 mēnešiem pacientu daļa ar pilnīgu remisiju bija 88%; 61% no šiem pacientiem plūsmas citometrija arī neuzrādīja vairāk leikēmija šūnas kaulu smadzenēs.
- Dažiem refraktāriem pacientiem ar B-šūnu tipa CLL (B-šūnu ALL) joprojām palīdz imūnterapija ar pašu ģenētiski modificētu T limfocīti (CAR T šūnu terapija * *; “CAR” = “kimēriskais antigēna receptors”): PFS mediāna (dzīvildze bez progresēšanas; dzīvildze bez progresēšanas) bija 12.3 mēneši pacientiem ar pilnīgu / daļēju remisiju, vidējā kopējā dzīvildze bija 12.4 mēneši (salīdzinājums: ibrutinibs: mediāna 3 mēneši).
* Ofatumumabs kopš tā laika ir saņēmis apstiprinājuma pagarinājumu attiecībā uz iepriekš neapstrādātu hroniska limfoleikoze* * CAR T šūnu terapija (“himērisko antigēnu receptoru T šūnas”): pacienta pašas T šūnas ir aprīkotas ar himēriskiem antigēnu receptoriem (“himēriskā antigēna receptori”, CAR) ārpus ķermeņa (ex vivo) ģenētiskā līmenī, tādējādi īpaši mērķauditorijas atlase vēzis. Pēc tam šīs šūnas tiek atkārtoti ievadītas organismā. Pēc tam tie saistās ar attiecīgajām audzēja pazīmēm limfoma šūnām, izraisot noturīgu imūnreakciju, izdalot kemokīnus, citokīnus un litiskos molekulas. Blakusparādības: Iepriekš minēto endogēno kurjera vielu (citokīnu vētra) izdalīšanās var izraisīt augstu drudzis un dzīvībai bīstami orgānu bojājumi; citas iespējamās blakusparādības ir audzēja sabrukšanas sindroms (TLS; dzīvībai bīstama vielmaiņas nobraukšana no sliedēm, kas var rasties, ja pēkšņi tiek iznīcināta liela daļa audzēja šūnu) un neirotoksicitāte (vielas īpašība kaitīgi ietekmēt nervu audus). Alogēnu asins cilmes šūnu transplantācija
Augsta riska pacientiem, alogēns asinis cilmes šūnu transplantācija arī jāapspriež. Akūts autoimūns hemolītisks līdzeklis anēmija vai autoimūna trombocitopēnija (AITP).
- Hematoloģiska ārkārtas situācija!
- Tūlītēja terapija ar imūnsupresiju (ar prednizolona 60-100 mg / d po vai ciklofosfamīds 50-100 mg / d po), imūnglobulīni augsts deva, mikofenolāts mofetils, rituksimabs.
- Apsveriet splenektomiju terapijas rezistences gadījumā.