COVID-19: Narkotiku terapija

Terapijas mērķi

• Simptomu atvieglošana
• Ārstējiet komplikācijas un elpošanas mazspēju (nepietiekama elpošana kā rezultātā nepietiekama gāzes apmaiņa).
• Novērst infekcijas izplatīšanos

Terapijas ieteikumi

• Ārstējiet saskaņā ar pašreizējām vadlīnijām “aizdomām par nCoV infekciju pieaugušajiem un bērniem ar smagu akūtu elpceļu infekciju (SARI) slimnīcā” [vadlīnijas: PVO].
• Simptomātiska terapija: ieskaitot skābes bāzi līdzsvarot un elektrolīti (asinis sāļi) līdzsvarot.
• Pretvīrusu terapija: konkrēta pretvīrusu terapija pašlaik vēl nav pieejama (skatīt zemāk “Citas piezīmes / Iespējamā terapija).
• Kortikosteroīdi:
  • Deksametazons (6 mg / d iv vai po 10 dienas): steroīdu lietošana var samazināt nāves risku pacientiem ar smagiem Covid-19 (metaanalīze).
• Tromboprofilakse
  • Zema molekulārā svara heparīni (LMWH) profilaktiskās devās visiem pacientiem, kuri hospitalizēti Covid-19 (mikrotrombozes dēļ plaušu asinsvadā) [Vadlīnijas: 2]. Antikoagulanti var vadīt lai labāk izdzīvotu Covid-19 pacienti: mehāniski vēdināmu pacientu mirstība bija 29.1%, salīdzinot ar 62.7% mehāniski vēdināmiem pacientiem bez antikoagulācijas. Nozīme: pacienta datu retrospektīva analīze. Līdzīgi, COVID-19 pacientiem, kuriem lietoja antikoagulāciju, intubācija un nāve. Šeit profilaktiska antikoagulācija ar zemādas molekulmasu heparīns (NMH) bija pietiekams grūtniecība: Visām grūtniecēm ar aizdomām par vai apstiprinātu COVID-19 slimību jāsaņem mazmolekulārs svars heparīns. Profilakse jāturpina vismaz desmit dienas pēc izrakstīšanas.
• Citokīnu izdalīšanās sindroms (CRS).
  • anakinras (interleikīna-1 receptoru antagonists) pozitīvi ietekmēja “citokīnu vētru” COVID-19 pacientiem ar augstudeva intravenozi terapija: izdzīvošanas atšķirība par 90% anakinras grupā, salīdzinot ar 56% standarta ārstēšanā, bija statistiski nozīmīga.
  • Glikokortikoīdi (Skatīt zemāk).
• Vienlaicīgas slimības
  • Ar vīrusiem saistīts fulminants miokardīts iekaisums sirds muskuļi): glikokortikoīdi un imūnglobulīni.
  • Superinfekcija: antibioze (antibiotiku terapija).
• Intensīva ārstēšanās (skatīt zemāk “Turpmākā terapija”).

Papildu piezīmes

• Iespējamā terapija:
  • Acetilsalicilskābe (ASA) ar “zems deva”ASS (81 mg): pacientiem nepieciešama mehāniska ventilācija retāk (35.7 pret 48.4%), retāk tika pārnesti uz intensīvās terapijas nodaļu (38.8 pret 51.0%), un nāves risks samazinājās par 47% (koriģētā riska attiecība 0.53; 0.31 līdz 0.90).
  • Kamostats (aktīvā sastāvdaļa no proteāzes inhibitoru grupas): saistās ar ACE2 receptoriem.
  • Kolhicīns - paātrināta atveseļošanās pacientiem ar COVID-19 mazākā randomizētā pētījumā; autori norāda, ka kolhicīns var būt noderīgs pacientiem ar smagu gaitu.
  • Ivermektīns (pretparazītu līdzeklis; vienreizējs iekšķīgi lietojams pārvalde 200 µg ivermektīna uz kilogramu ķermeņa svara): aktīvā sastāvdaļa ir COVID-19 izraisoša vīrusa inhibitors in vitro.
  • Antidepresanti (selektīvais serotonīna atpakaļsaistes inhibitors (SSRI))
    • Fluoksetīns pieder pie FIASMA grupas (skābes sfingomielināzes funkcionālie inhibitori)): kavē SARS-CoV-2 vīrusi šūnu kultūrā, kā arī to tālāka izplatīšanās.
    • Pieaugušie ambulatori ar simptomātisku COVID-19 infekciju fluvoksamīns (3 x 100 mg / d 15 dienas) klīnisko pasliktināšanās iespējamība 15 dienu laikā bija mazāka nekā Placebo randomizētā “attālinātā” izmēģinājumā. Autori to atzīmē fluvoksamīns, atšķirībā no citiem antidepresanti SSNRI grupā neizraisa QT pagarināšanos EKG.
  • Glikokortikoīdi:
    • Deksametazons (6 mg / d iv vai po 10 dienas) samazināta mirstība (mirstības līmenis) vēdināmiem pacientiem; tas bija par trešdaļu mazāks nekā ar standarta terapiju; Ārstēšanai nepieciešamais numurs (NNT), lai novērstu nāvi ar deksametazons bija 8 (ventilētiem pacientiem) un 25 visiem COVID-19 stacionāriem.
    • 7 randomizētu pētījumu metaanalīze parādīja, ka ārstēšana ar glikokortikoīdi samazināja visu iemeslu izraisīto mirstību (visu iemeslu izraisītā mirstība) par 36% pacientiem ar smagu COVID-19 infekciju. SECINĀJUMS: Glikokortikoīdi ir daļa no smagi cietušo COVID-19 pacientu standarta terapijas saskaņā ar pierādījumiem balstītiem kritērijiem.
    • Piezīme: Vācijas Pneimoloģijas un elpošanas medicīnas biedrība. (DGP) konsultē pret deksametazonu pacientiem ar COVID-19 bez ventilācija prasība [pamatnostādnes: DGP nostājas dokuments].
  • Monoklonālās antivielas:
    • Sākotnējie laboratorijas eksperimenti ir parādījuši, ka antiviela 47D11 spēj novērst šūnu inficēšanos ar SARS-CoV-2.
    • Acalabrutinibs (monoklonālas antivielas; 2. paaudzes BTK inhibitors: olbaltumvielu klase kināzes inhibitori vai tirozīna kināzes inhibitori, kas inhibē Bruton tirozīna kināzi (BTK)) novājinātu citokīnu vētru (potenciāli dzīvībai bīstamu) imūnā sistēma nobraukšana no sliedēm) atklātā pētījumā (skābeklis pārvalde tika izlaists 8 no 11 pacientiem). Citokīnu vētra ir izplatīta komplikācija pacientiem ar COVID-19.
    • Bamlanivimabs (LY-CoV555) ir saņēmis ārkārtas apstiprinājumu; gaidāmi turpmāki rezultāti.
    • Ruksolitinibs (monoklonālas antivielas; tirozīna kināzes inhibitors): Ruksolitinibs ne tikai samazina ARDS saistīto iekaisuma asinis citokīnu līmenis, piemēram, IL-6 un akūtas fāzes proteīns feritīns, bet tas bija saistīts arī ar ātru elpošanas un sirds uzlabošanos un klīnisko stabilizāciju. Ierobežojums: viens gadījums!
    • Tocilizumabs (monoklonālas antivielas; bloķējošs interleikīna-6 receptors); indikācija: citokīnu izdalīšanās sindroms (CRS); turpinās III fāzes izmēģinājums.
      • Nelielā retrospektīvā pētījumā, kurā piedalījās 25 pacienti, tocilizumabs bija saistīta ar radiogrāfisko uzlabošanos un samazinātu nepieciešamību pēc ventilācijas atbalsta pacientiem ar smagu COVID-19.
      • Pētījums ar 179 pacientiem, kas ārstēti ar tocilizumabs antiviela: Horovica attiecība (PaO2 / FiO2; oksigenācijas indekss; plaušu funkcijas parametrs, ko izmanto, lai aprakstītu plaušu traumas pakāpi), kas apraksta plaušu mazspējas smagumu, pacientiem, kuri tika ārstēti ar tocilizumabu, jau bija samazinājies līdz 169 mmHg salīdzinājumā ar 277 mmHg salīdzinājuma grupā (pacienti, kuri tocilizumabu nesaņēma). Mirstības līmenis (mirstības līmenis) bija 7% (13 pacienti), tikai 1/3 augstāks nekā salīdzināšanas grupā, kur nomira 73 no 365 pacientiem (20%).
    • Divu Regeneron monoklonālu kombinācija antivielas (REGN10933 un REGN10987): randomizēts, dubultmaskēts pētījums samazināja vīrusu slodzi līdz 7. dienai; pacientiem ar pakāpeniski augstāku vīrusa līmeni sākotnēji bija attiecīgi lielāks vīrusu slodzes samazinājums 7. dienā pēc ārstēšanas ar REGN-COV2.
  • Atveseļošanās serums (plazmas terapija; asinis serums, kas iegūts no personām, kas pārdzīvojušas infekcijas slimību).
    • Sākotnējā nekontrolētā gadījumu sērijā ar 5 kritiski slimiem pacientiem ar apstiprinātu 2019 koronavīrusa slimību (COVID-19) un akūtu elpošanas distresa sindromu (ARDS) pārvalde atveseļojošā seruma, kas satur neitralizējošu līdzekli antivielas sekoja viņu klīniskā stāvokļa uzlabošanās stāvoklis.
    • Ārstēšanas sērijā, kurā piedalījās 39 pacienti, viņi atveseļojās biežāk; tikai 7 pacientiem (18%) klīniskā stāvokļa pasliktināšanās bija vērojama stāvoklis līdz 14. dienai. Kontroles grupā tas pasliktinājās 24.3% pacientu.
    • Pieredze vienā galvenajā centrā liecina, ka plazmas terapija ir veiksmīga tikai slimības agrīnā fāzē: pacientiem, kuri tika ārstēti 72 stundu laikā pēc uzņemšanas slimnīcā, izredzes izdzīvot no slimības bija vairāk nekā 3 reizes lielākas.
  • Virustatika
    • Favipiravīrs (pretvīrusu līdzeklis, ko lieto iekšķīgi dažādu RNS vīrusu infekciju ārstēšanai; remdesivīra japāņu versija; lieto kā rezerves līdzekli gripas ārstēšanai):
      • Viegli slimi pacienti: pēc 87.8 dienām klīniski uzlabojās 14%; 5.1% pacientu bija miruši no COVID-19.
      • Vidēji slimi pacienti: uzlabošanās notika 84.5%; mirstība (mirstība) bija 12.7
      • Smagi slimi pacienti: 60.3% uzlabojās; mirstības līmenis bija 31.7

      Ierobežojums: nav salīdzināšanas grupas

    • Ribavirīns (guanozīna analogs un RNS sintēzes inhibitors): iespējams, arī inhibē RdRp; tas pats par sofosbuvirs (polimerāzes inhibitors).
    • 14 dienu trīskārša 400 mg kombinācija lopinavīrs / 100 mg ritonavīrs (ik pēc 12 stundām), 400 mg ribavirīns (ik pēc 12 stundām) un 3 devas interferons beta-1b alternatīvās dienās, salīdzinot ar lopinavīrs 400 mg / ritonavīrs 100 mg ik pēc 12 stundām 14 dienas. Vidējais uzturēšanās laiks slimnīcā kombinācijas grupā bija 9 dienas, salīdzinot ar 14.5 dienām kontroles grupā. Šo pacientu post hoc apakšgrupu salīdzinājums parādīja, ka tiem, kuri sāka ārstēšanu <7 dienas pēc simptomu rašanās, bija labāki klīniskie un viroloģiskie rezultāti.
• Nav terapeitisku panākumu:
  • Hidroksihlorohīns *
    • Mazākā randomizētā pētījumā ir pierādījumi par iedarbību 20 pacientiem, kuri viegli slimo ar Covic 19: pacienti tika ārstēti hidroksihlorhinīns 5 dienas. Pēc 10 dienām 14 pacienti (70%) bija bez vīrusiem, ieskaitot visus pacientus, kuri arī bija saņēmuši azitromicīnu*. 31 no 80.6 pacienta (2%) novēroja uzlabošanos 17. datortomogrāfijā salīdzinājumā ar 31 no 54.8 pacienta (XNUMX%) kontroles grupā.
    • Viens klīniskais pētījums tika pārtraukts: ļoti lielas devas - 1,200 mg / d hlorhinīns izraisīja grupētas letālas blakusparādības, kas attiecināmas uz QTC laika pagarināšanos bez vīrusu slodzes samazināšanās. Piezīme: visi pacienti arī saņēma ceftriaksons un azitromicīnu kā aprūpes standarts.
    • Šajā novērošanas pētījumā par pacientiem, kuri hospitalizēti ar covid-19, hidroksihlorhinīns ievadīšana (600 mg divas reizes 1. dienā, pēc tam 400 mg dienā vidēji 5 dienas) nebija saistīta ar ievērojami samazinātu vai palielinātu intubācija vai nāve 1,376 pacientiem.
    • Hidrohlorhokīns bez ietekmes PVO pētījumā.
  • Lopinavirs /ritonavīrs (HIV proteāzes inhibitori) nepaātrināja vīrusu Eliminācijas vai samazinātu pacientu saslimstību (saslimstības biežumu) un mirstību (mirstību) atklātā pētījumā ar kritiski slimiem COVID-19 pacientiem Vuhanas klīnikā. Apakšgrupu analīzē HIV kombinācija lopinavīrs / ritonavīrs neuzrādīja nekādu efektu hospitalizētā COVID- 19 pacienti.
  • Remdesivirs- plaši pretvīrusu nukleotīdu analogs, kas inhibē no RNS atkarīgu RNS polimerāzi un hlorhinīns* - pretiekaisuma, imūnmodulējošs, pretparazītu un pretvīrusu līdzeklis pretmalārijas grupā efektīvi kavē jaunu koronavīrusu (SARS-CoV-2) in vitro. Kontrindikācijas (pretindikācijas) pret remdesivirs: transamināžu (ALAT) palielināšanās vairāk nekā 5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu (ULN) un izteikti traucēta nieru darbība.
    • Mediāna 18 dienas pēc pirmās deva ziņots, ka uzlabojusies 36 no 53 pacientiem (68%). Pacientiem, kuri pirms terapijas sākuma nebija ventilēti, visticamāk parādījās uzlabošanās (riska attiecība pret pasliktināšanos: 0.33; 95% ticamības intervāls, 0.16 līdz 0.68); tas attiecās arī uz pacientiem, kas jaunāki par 50 gadiem (riska attiecība: 0.29; 0.11 līdz 0.74). Pētījuma spēks tiek uzskatīts par ierobežotu, jo nebija pieejama salīdzināšanas grupa.
    • Ķīnas pētījumā par pieaugušiem pacientiem, kuri hospitalizēti smagas COVID-19 dēļ, remdesivirs nebija saistīta ar statistiski nozīmīgiem klīniskiem ieguvumiem. Tomēr skaitliska laika samazināšanās līdz klīniskai uzlabošanai iepriekš ārstētiem pacientiem prasa apstiprinājumu lielākos pētījumos.
    • Dubultmaskēts, randomizēts, Placebokontrolēts intravenoza remdesivira pētījums pieaugušajiem, kuri hospitalizēti ar COVID-19, parādīja, ka remdesivir (200 mg sākuma deva 1. dienā, kam sekoja 100 mg dienā līdz 9 papildu dienām) bija labāks par placebo, samazināts laiks līdz atveseļošanai (11 dienas pret 15 dienas), un samazinājās zemāk elpošanas trakts infekcijas. Līdzīgi mirstība (mirstības līmenis) ievērojami samazinājās pēc 14 dienām: 7.1% ar remdesiviru un 11.9% ar PlaceboRandomizētā pētījumā ārstēšanas ar remdesiviru saīsināšanai līdz 5 dienām, nevis 10 dienām, nebija trūkumu.
    • Remdesivir PVO pētījumā bez ietekmes.

* Piezīme: Pacientiem ar jau esošu sirds slimību ventrikulārā fibrilācija ar letālu iznākumu. Zāles var izraisīt QT intervāla pagarināšanās un ar to saistītā elektriskā nestabilitāte sirds (garā QT sindroms).