Prohormona konvertāze katalizē nevajadzīgo proteohormonu un neiropeptīdu komponentu šķelšanos. Vairumā gadījumu tā kļūst aktīva tūlīt pēc atbilstošās tulkošanas proteīni. Slimības, kas saistītas ar prohormona konvertāzi, tiek konstatētas ļoti reti.
Kas ir prohormona konvertāze?
Prohormona konvertāze ir serīna proteāze, kas pārveido tikko izveidojušos proteīni no sākotnējās formas līdz efektīvai formai, atdalot noteiktus olbaltumvielu komponentus. Prohormona konvertāze ir serīna proteāze, kas pārveido tikko izveidojušos proteīni no sākotnējās formas līdz efektīvai formai, sadalot dažus olbaltumvielu komponentus. Kad tiek pieminēta prohormona konvertāze, parasti tiek domāta proproteīna konvertāze 1 (PC1). Tas pārvērš daudzus proteohormonus un neiropeptīdus no to formas aktīvajā formā tā dēvētās posttranslācijas modifikācijas gaitā. Piemērs tam ir proinsulīna katalītiskā reakcija uz insulīna. Papildus proinsulīnam proproteīna konvertāze 1 piedalās proopiomelanokortīna, prorenīna, prodinorfīna, proenkefalīna, oksitocīns neirofizīns un prosomatostatīns. Šie proteīni tiek modificēti tūlīt pēc translācijas (olbaltumvielu biosintēze), olbaltumvielu komponentus sadalot faktiskajā efektīvajā olbaltumvielā. Šajā procesā tiek sašķeltas peptīdu saites. Tā kā prohormona konvertāze ir serīna proteāze, šī enzīma katalītiskais centrs apzīmē tā saukto katalītisko triādi. Katalītiskā triāde sastāv no trim aminoskābes asparagīnskābe, histidīns un serīns. Viņu aminoskābju atlikumus savieno kopā ūdeņradis sasaistīšana. Šī kombinācija ļauj viņiem katalītiski izšķīdināt peptīdu saites. Katalīze notiek caur kovalentiem starpproduktiem, un tāpēc to sauc par kovalentu katalīzi. 1 proteīna konvertāze (PC1) sastāv no 643 aminoskābes. kalcijs jons darbojas kā kofaktors. Citas prohormonu konvertāzes, izņemot PC1, ir PC2 un PC3.
Funkcija un loma
Vispirms tiks ilustrēta prohormona konvertāzes funkcija insulīna kā piemērs. Laikā insulīna sintēzes laikā translācijas laikā tiek izveidots preproinsulīns, kas sastāv no signāla secības, B ķēdes, C peptīda un A ķēdes. Visu molekulu veido 110 aminoskābes. Pēc transportēšanas endoplazmatiskajā tīklojumā signāla secība tiek sadalīta, veidojot proinsulīnu ar disulfīdu tilti veidojas starp A un B ķēdi. Proinsulīns tagad satur 84 amino skābes. Pēc tam C ķēdi atdala īpašas peptidāzes (prohormona konvertāze). Palikušās ķēdes savieno tikai disulfīds tilti. A ķēde satur 21 amino skābes un B ķēdes 30 aminoskābes. Tagad ir izveidojies insulīns, ko heksamera formā stabilizē a cinks jonu. Vēl viens prohormona konvertāzes substrāts ir proopiomelanokortīns. Proopiomelanokortīns izdalās adenohipofīzē, hipotalāmu, placenta vai epitēlija un ir vairāku svarīgu peptīdu prekursora molekula hormoni. Prohormona konvertāze to var sašķelt 10 dažādās hormoni audiem raksturīgā veidā. Tie ietver adrenokortikotropīnu (ACTH), melanocītus stimulējoši hormoni, kortikotropīnam līdzīgs starpprodukts (CLIP), gammalipotropīns vai betaendorfīns. Izveidotie hormoni pēc translācijas tiek sintezēti no prohormona. Opioīdu peptīdus enkefalīnu un dinorfīnu veido arī proenkefalīna un prodifomīna konvertāzes. Tie darbojas kā dabiski pretsāpju līdzekļi. Vēl viena aktīvā sastāvdaļa ir līdzīga hormoniem renīns, ko ražo konvertāzes no prorenīna. Renīns veicina vazopresīna veidošanos, izmantojot dažādas reakcijas. Vasopresīns ir antidiurētisks hormons. Hormons oksitocīnssavukārt vienmēr tiek ražots kā oksitocīna neirofizīns. Tas tiek uzglabāts aizmugurējā daivā hipofīzes dziedzeris un ir sašķelta oksitocīns un neirofizīns pēc nepieciešamības ar katalīzes palīdzību ar prohormona konvertāzi. Dažādu proteohormonu un neiropeptīdu proformu veidošanās cēloņi ir daudzveidīgi. Galvenokārt tas ir tāpēc, ka tie ir labvēlīgi uzglabāšanas un transporta veidi. Tomēr to efektivitāte ir jāmaina. Prohormoni parasti pieder pie prekursoru proteīnu grupas, kas joprojām satur proenzīmus un prekursoru strukturālos proteīnus. Visi prekursoru proteīni satur papildu sekvences, kas ietekmē olbaltumvielu aktivitāti tā, lai tā kļūtu neaktīva. Tas notiek šo sekvencju ietekmes dēļ uz terciārās struktūras konformāciju. Kad papildu sekvences tiek atdalītas, molekulas iekšienē notiek pēkšņas konformācijas izmaiņas. Šajā procesā visa molekula tiek atkārtoti aktivizēta.
Slimības un traucējumi
Slimības, kas saistītas ar prohormona konvertāzi, ir ļoti reti. Parasti tie rodas ģenētisko defektu gadījumā. Kāpēc traucējumi ir tik reti, nav zināms. Iespējams, ka lielākā daļa gēns mutācijas tad ir tik smagas, ka saderība ar dzīvi nav iespējama. Tomēr ir zināmi daži gadījumi, kad PCSK1 ir konstatēta mutācija gēns. Traucējumi ir saistīti ar smagiem vielmaiņas traucējumiem. Prohormona konvertāzes I deficīts ir aprakstīts tikai diviem pacientiem. Tās ir 43 gadus veca sieviete un maza meitene. Katrā gadījumā ārkārtējs aptaukošanās izstrādāts bērnība abiem pacientiem. Smaga hipoglikēmija un tika atzīmēts arī paaugstināts dažu proteohormonu prohormona līmenis. Tajā pašā laikā abiem pacientiem bija zarnu trakts absorbcija traucējumi, ko papildina smagi caureja. Sieviete arī cieta no hipogonadotropiska hipogonādisma ar prombūtni menstruācija. Dažādi simptomi ir rezultāts tam, ka no proteohormonu formām nav iespējams ražot efektīvus hormonus. Proinsulīns ir ļoti paaugstināts ar zemu insulīna līmeni. To var pārveidot tikai ar grūtībām. Tomēr proinsulīns jau pazemina cukurs līmenī asinis. Tomēr tāpēc, ka koncentrācija ir tik augsts, hipoglikēmija notiek. Tad tiek paaugstināti arī citi prohormoni, piemēram, proglukagons vai proopiomelanokortīns. Pastāvīgus gremošanas traucējumus izraisa zems somastatīna līmenis, jo prosomastatīns vairs netiek pārveidots par somastatīnu. Tādējādi pepsīns, gastrīns, un aizkuņģa dziedzera fermenti vairs nevar kavēt.
