Kas ir hromosomu aberācija?
Strukturālā hromosomu aberācija būtībā atbilst hromosomu mutācijas definīcijai (skatīt iepriekš). Ja ģenētiskā materiāla daudzums paliek nemainīgs un tiek sadalīts tikai atšķirīgi, to sauc par līdzsvarotu aberāciju. To bieži veic ar translokāciju, ti, hromosomu segmenta pārvietošanu uz citu hromosomu.
Ja šī ir apmaiņa starp diviem hromosomas, to sauc par savstarpēju translokāciju. Tā kā ražošanai nepieciešami tikai aptuveni 2% genoma proteīni, varbūtība, ka šāds gēns atrodas lūzuma punktā un tādējādi zaudē savu funkciju vai tajā tiek traucēta, ir ļoti zema. Tāpēc šāda līdzsvarota novirze bieži netiek pamanīta un tiek nodota vairākām paaudzēm.
Tomēr tas var novest pie nepareizas izplatīšanas hromosomas dzimumšūnu attīstības laikā, kas var izraisīt neauglība, spontāns aborts vai pat pēcnācēji ar nelīdzsvarotu novirzi. Nesabalansēta novirze var notikt arī spontāni, ti, bez ģimenes anamnēzes. Varbūtība, ka bērns ar nelīdzsvarotu aberāciju dzims dzīvs, ir ļoti atkarīga no hromosomas ietekmē un svārstās no 0 līdz 60%.
Tā rezultātā notiek hromosomu segmenta zaudēšana (= dzēšana) vai dubultošanās (= dublēšanās). Šajā kontekstā runā arī par daļējām mono- un trisomijām. Dažos gadījumos tie notiek kopā divos dažādos reģionos, kur daļēja monosomija parasti ir izšķirošāka klīnisko simptomu rašanās gadījumā.
Izcili svītrošanas piemēri ir kaķu sauciena sindroms un vilka briežu raga sindroms. Runā par mikrodelēciju, ja izmaiņas vairs nevar noteikt ar gaismas mikroskopu, ti, ja tas ir viena vai dažu gēnu zudums. Šī parādība tiek uzskatīta par Pradera-Vili sindroms un Eņģeļa sindroms un ir cieši saistīta ar retionoblastomas attīstību.
Īpašs gadījums ir Robertsona translokācija: Šeit divas akrocentriskās hromosomas (13, 14, 15, 21, 22) savā centromerā apvienojas un pēc īso roku zaudēšanas veido vienu hromosomu (skatīt struktūru). Lai gan tā rezultātā samazinās hromosomu skaits, to sauc par līdzsvarotu aberāciju, jo ar šīm hromosomām īso roku zaudējumu var labi kompensēt. Arī šeit sekas bieži vien ir pamanāmas tikai nākamajās paaudzēs, jo ir ļoti liela spontāno abortu vai dzīvo bērnu ar trisomiju iespējamība.
Ja vienā hromosomā ir divi pārtraukumi, iespējams, ka starpposms tiek ievietots hromosomā, kas pagriezta par 180 °. Šis process, kas pazīstams kā inversija, nav līdzsvarots tikai tad, ja pārtraukums ir aktīvā gēnā (2% no kopējā ģenētiskā materiāla). Atkarībā no tā, vai centromēra atrodas apgrieztā segmenta iekšpusē vai ārpus tā, tā ir peri- vai paracentriska inversija.
Šīs izmaiņas var arī veicināt ģenētiskā materiāla nevienmērīgu izplatīšanos dzimumšūnās. Paracentriskā inversija, kur centromēra neatrodas apgrieztā segmentā, var izraisīt arī dzimumšūnas ar diviem vai bez centromēras. Tā rezultātā jau pirmajās šūnu dalīšanās reizēs tiek zaudēta attiecīgā hromosoma, kas gandrīz noteikti noved pie aborts.
Ievietošana attiecas uz hromosomas fragmenta ievietošanu citā vietā. Arī šeit pēcnācēji galvenokārt tiek skarti līdzīgā veidā. Gredzena hromosoma var rasties īpaši pēc gala daļu izdzēšanas.
Secību smagumam ir noteicošais secību veids un lielums. Turklāt tas var izraisīt nepareizu izplatīšanos un tādējādi arī mozaīkas veidus ķermeņa šūnās. Ja metafāzes hromosoma šūnu dalīšanās laikā atdalās nepareizi, var rasties izohromosomas.
Tās ir divas precīzi identiskas hromosomas, kas sastāv tikai no garām vai tikai no īsām rokām. X hromosomas gadījumā tas var izpausties kā Ulrihs Tērnera sindroms (monosomija X). Trisomy 21, labāk pazīstams kā Dauna sindroms, iespējams, ir visizplatītākā skaitliskā hromosomu aberācija dzīvu dzimušo vidū, vīriešu dzimumu ietekmējot nedaudz biežāk (1.3: 1).
Trisomijas 21 iespējamība ir atkarīga no dažādiem demogrāfiskiem faktoriem, piemēram, no mātes vidējā vecuma pēc piedzimšanas, un katrā reģionā tā nedaudz atšķiras. Trisomy 21 notiek 95% gadījumu sadalījuma kļūdas rezultātā meioze (dzimumšūnu dalīšanās), proti, nedisjunkcija, ti, nespēja nodalīt māsas hromatīdus. Tās ir pazīstamas kā brīvās trisomijas, un 90% gadījumu tās rodas mātei, 5% tēvam un vēl 5% gadījumu embrija genomā.
Vēl 3% izraisa nelīdzsvarota translokācija vai nu uz 14. vai 21. hromosomu; 21 translokācija, kā rezultātā iegūst normālu un dubultu hromosomu 21. Atlikušie 2% ir mozaīkas veidi, kuros trisomija nav izveidojusies dzimumšūnās un tāpēc neietekmē visas ķermeņa šūnas. Mozaīkas veidi bieži ir tik maigi, ka ilgstoši var palikt pilnīgi neatklāti.
Jebkurā gadījumā jāveic hromosomu izmeklēšana, lai atšķirtu simptomātiski identisku brīvo trisomiju no, iespējams, iedzimtas translokācijas trisomijas. Pēc tam var veikt iepriekšējo paaudžu ģimenes anamnēzi. Trisomy 13 vai sindroma biežums ir 1: 5000, un tas ir daudz retāk nekā Dauna sindroms.
Tomēr cēloņi (brīvās trisomijas, translokācijas un mozaīkas veidi) un to procentuālais sadalījums lielākoties ir identiski. Teorētiski gandrīz visus gadījumus var diagnosticēt pirmsdzemdību ultraskaņa vai PAPP-A-tests. Tomēr, tā kā PAPP-A tests nav obligāti ikdienas pārbaude, aptuveni 80% gadījumu Centrāleiropā tiek diagnosticēti pirms dzimšanas.
Jau ultraskaņa, augšanas aizture, divpusēja plaisa lūpa un aukslēju un neparasti mazas acis (mikroftalmija) var noteikt. Turklāt malformācijas priekšējās smadzenes un dažāda smaguma seja parasti ir (holoprozencefalija). Kamēr lobārajā formā smadzeņu puslodes ir gandrīz pilnībā atdalītas un tiek veidoti sānu kambari, puslobārā formā bieži vien tikai aizmugurējā daļa smadzenes ir atdalīts un trūkst sānu kambaru.
Smagākajā formā, alobariskajā formā, smadzeņu puslodes vispār nav atdalītas. Zīdaiņi ar pus- vai alobarisko formu parasti mirst tūlīt pēc piedzimšanas. Pēc mēneša mirstība ir aptuveni 50% no dzimušajiem.
Līdz 5 gadu vecumam mirstība trisomijā 90 palielinās līdz 13%. Sakarā ar malformācijām smadzenes, vairumā gadījumu pacienti paliek gultā un nespēj runāt visu mūžu, tāpēc viņi ir atkarīgi no pilnīgas aprūpes. Turklāt var rasties arī plašas Trismoie 13 fiziskas izpausmes.
Būtībā trisomija 16 ir visizplatītākā trisomija (apmēram 32% no visām trisomijām), bet dzīvie bērni ar trisomiju 16 ir ļoti reti. Parasti dzīvas dzemdības notiek tikai ar daļējām trisomijām vai mozaīkas tipiem. Šī iemesla dēļ starp trisomijām tas visbiežāk ir atbildīgs par nedzīvi dzimušajiem: 32 no 100 spontāno abortu hromosomu aberāciju dēļ ir šīs trisomijas formas dēļ.
Tāpēc dokumentētas galvenokārt pirmsdzemdību, ti, pirmsdzemdību, atklājamās pazīmes. Šeit ir vērts pieminēt dažādus sirds defekti, palēnināta izaugsme, viens nabas saite artērija (citādi dubultā) un palielināta niezes caurspīdīgums, kas izskaidrojams ar šķidruma uzkrāšanos vēl pilnībā neattīstītas limfātiskās sistēmas dēļ un palielinātu ādas elastību šajā zonā. Turklāt fizioloģiskā nabas trūce, ti, īslaicīga lielas zarnas daļas pārvietošanās caur nabu uz ārpusi, bieži netiek pienācīgi regresēta, ko sauc par omfaloceli vai nabas saite trūce.
Liekuma kontraktūru ar sakrustotiem pirkstiem bieži var noteikt arī pēc ultraskaņa. Dažās dzīvajās dzemdībās ir pamanāma vispārēja muskuļu hipotonija, ti, vispārējs muskuļu vājums. Tas noved pie vājuma dzeršanā un var nozīmēt, ka zīdainis ir mākslīgi jābaro.
Četripirksts Bieži sastopama arī rieva, kas tik raksturīga trisomijām. Arī šeit trisomijas sastopamības biežums ir tieši saistīts ar mātes vecumu. Edvardsa sindroms, 18. trisomija, notiek ar frekvenci 1: 3000.
Pirmsdzemdību diagnoze ir līdzīga sindroma diagnozei: arī šeit tie paši izmeklējumi ļautu atrast visus skartos cilvēkus pirms dzimšanas. Cēloņus un to izplatību var salīdzināt ar citām trisomijām (sk. 21. trisomiju). Turklāt daļējas trisomijas notiek arī 18. trisomija, kas, tāpat kā mozaīkas veidi, noved pie ievērojami maigākiem klīniskajiem kursiem.
Saistītā dismorfija ir ārkārtīgi raksturīga arī Edvardsa sindromā: Pacientiem jau piedzimstot ir stipri samazināts ķermeņa svars ar 2 kg (normāli: 2.8–4.2 kg), plaša piere atkāpjas, parasti maz attīstīta sejas apakšdaļa ar mazu mute atvērums, šaurs plakstiņš plaisas un mainītas formas pagrieztas ausis uz aizmuguri (fona auss). Turklāt aizmugure vadītājs, kas ir neparasti spēcīgi attīstīta jaundzimušajam, ir pamanāma. The ribiņas ir neparasti šauri un trausli.
Jaundzimušajiem ir arī pastāvīga visas muskulatūras spriedze (tonuss), kas tomēr izdzīvojušajiem pēc pirmajām nedēļām atkāpjas. Raksturīga ir arī 2. un 5. pirksta šķērsošana pāri 3. un 4., kad visi pirksti tiek skarti, bet pēdas ir neparasti garas (pagājušas), tām ir īpaši izteikts papēdis, atrofējušās. toenails un atkāpies lielais pirksts. Smagas orgānu malformācijas ir izplatītas un parasti rodas kombinācijā: sirds un niere defekti, zarnu nepareiza locīšana (malrotācija), saķeres veidošanās vēderplēve (mesenterium commune), barības vada aizvēršana (barības vada atrēzija) un daudzi citi.
Šo malformāciju dēļ mirstība pirmajās 50 dienās ir aptuveni 4%, tikai aptuveni 5–10% dzīvos pēc gada. Izdzīvošana pieaugušā vecumā ir absolūts izņēmums. Jebkurā gadījumā inteliģences samazināšanās ir ļoti izteikta un nespēj runāt, ir guloša un nesaturoša, ti, pilnībā atkarīga no palīdzības no ārpuses.
- Trisomy 18 (Edvardsa sindroms)
- Trisomy 18 nedzimušajam
Trisomija X ir visneuzkrītošākā skaitliskās hromosomu aberācijas forma, skarto personu, kuras loģiski ir visas sievietes, izskats ļoti neatšķiras no citām sievietēm. Daži no tiem ir pamanāmi, jo tie ir īpaši augsti un ar nedaudz “briest” sejas vaibstiem. Garīgā attīstība arī var būt lielā mērā normāla, sākot no robežas normas līdz vieglai garīgai atpalicībai.
Tomēr šis izlūkošanas deficīts ir nedaudz nopietnāks nekā citās dzimuma hromosomu trisomijās (XXY un XYY). Ar frekvenci 1: 1000 tas patiesībā nav tik reti. Tomēr, tā kā trisomiju parasti nepapildina klīniski nozīmīgi simptomi, liela daļa sieviešu ar šo slimību, iespējams, nekad netiks diagnosticētas dzīves laikā.
Pārnēsātāji parasti tiek atklāti nejauši ģimenes precizēšanas vai pirmsdzemdību diagnozes laikā. Auglība var nedaudz samazināties, un sekojošās paaudzes dzimuma hromosomu aberāciju biežums var nedaudz palielināties, tāpēc, ja vēlaties būt bērni, ieteicams izmantot ģenētisko konsultāciju. Tāpat kā citu trisomiju gadījumā, trisomiju X visbiežāk izraisa kā brīvu trisomiju, ti, māsu hromatīdu dalīšanās (nedisjunction) trūkums.
Arī šeit tas parasti notiek mātes olšūnu nobriešanas laikā, līdz ar to varbūtība palielinās līdz ar vecumu. Trauslā X sindroms vai Mārtina Bella sindroms ir biežāk sastopams vīriešiem, jo viņiem ir tikai viena X hromosoma, tāpēc izmaiņas viņus ietekmē vairāk. Starp vīriešiem, kas dzimuši gadā, tas notiek ar biežumu 1: 1250, un tāpēc tas ir visizplatītākā nespecifiskās garīgās atpalicības forma, ti, no visiem garīgās attīstības traucējumiem, ko nevar raksturot ar specifisku sindromu ar tipiskām pazīmēm.
Trauslā X sindroms var rasties arī meitenēm, parasti nedaudz vājākā formā, kas ir saistīts ar nejaušu vienas no X hromosomu inaktivāciju. Jo lielāks ir izslēgtās veselīgās X hromosomas īpatsvars, jo izteiktāki ir simptomi. Tomēr pārsvarā sievietes ir premutācijas nesējas, kas vēl neizraisa klīniskos simptomus, bet masveidā palielina viņu dēlu pilnīgas mutācijas varbūtību.
Ļoti retos gadījumos vīrieši var būt arī premutācijas nesēji, kurus pēc tam viņi var nodot tikai meitām, kuras parasti ir arī klīniski veselīgas (Šermana paradokss). Sindromu izraisa ārkārtīgi palielināts CGG tripletu skaits (noteikta bāzes secība) FMR gēnā (trausla vieta-garīga atpalicība). 10-50 eksemplāru vietā premutācijā ir 50-200 eksemplāri, un pilnībā izstrādājot 200-2000 eksemplāru.
Gaismas mikroskopā tas šķiet a lūzums garajā rokā, kas deva sindromam nosaukumu. Tas noved pie skartā gēna izslēgšanas, kas savukārt izraisa simptomatoloģiju. Ietekmētās personas rāda palēninātu runas un kustību attīstību un var parādīt uzvedības anomālijas, kas var virzīties hiperaktivitātes virzienā, bet arī autisms.
Tīri ārējas patoloģijas (dismorfiskas pazīmes) ir gara seja ar izcilu zodu un izvirzītas ausis. Ar pubertāti, stipri palielināts sēklinieki (makroorhidija) un bieži parādās sejas vaibsti. Starp sievietēm premutācijas nesēju vidū ir neliela psiholoģisko noviržu uzkrāšanās un īpaši agri menopauze.
