Terapeitiskie mērķi
- Prognozes uzlabošana
- Paliatīvā
Terapijas ieteikumi [S3 vadlīnijas]
- Pirmā līnija terapija: izgriešana toto (audzēja ķirurģiska noņemšana kopumā, ti, droša attāluma saglabāšana).
- Terapija lokoregionālai metastāzei (III pakāpe) [S3 vadlīnija].
- Satelīts un tranzīts metastāzes (reģionālās audzēja metastāzes, kas veidojas vairāk nekā 2 cm attālumā no primārā audzēja un atrodas drenējošajos limfvados): ja pastāv R0 rezekcijas iespējamība (nav atlikuša audzēja) → satelīta un tranzīta metastāžu ķirurģiska ārstēšana.
- Limfa mezgls metastāzes: Invāzija sardzes limfmezgls ar maksimālo metastāzes diametru 0.1 mm var piedāvāt no 1.0 mm limfa mezglu sadalīšanaPiezīme:melanoma- specifiskā izdzīvošana paliek neskarta (si. u. “Ķirurģiskā terapija").
- II posms (IIA, IIB, IIC): palīgviela sistēmiska terapija.
- IIA: var piedāvāt zemasdeva terapija ar interferons alfa.
- IIA / C: jāpiedāvā terapija ar interferons alfa.
- III posms (IIIA, IIIB, IIIC, IIID): zāles, kuras iepriekš veiksmīgi lietoja IV stadijā, tagad ir saņēmušas apstiprinājumu par adjuvantu III stadijā (kā palīgterapijas / papildinošās vai atbalstošās sistēmas terapija):
- Pacientiem AJCC 2017. gada audzēja III AD stadijā jāpiedāvā adjuvanta terapija ar anti-PD1 antivielām.
- Pacientiem AJCC 2017 audzēja III AD stadijā ar BRAF V600E vai V600K mutāciju jāpiedāvā papildterapija ar BRAF un MEK inhibitoriem.
- Dabrafenibs + trametinibs
- Nivolumabs
- Pembrolizumabs
- IV posms (tāls metastāzes pašreiz): ķirurģija, staru terapija (radiatio), palīgviela nivolumabs, ķīmijterapija, kombinēta ķīmij-imūnterapija un “Mērķtiecīga terapija”.
- Pacientiem ar AJCC 2017. gada IV stadijas audzēju (NED) jāpiedāvā adjuvanta terapija ar anti-PD1 antivielām.
- BRAF V600 mutācijas gadījumā terapija ar BRAF inhibitoru kombinācijā ar MEK inhibitoru vai kontrolpunkta inhibitoru terapiju (PD-1 monoterapija vai PD1 + CTLA-4 antivielu terapija). Pašlaik nav pieejami dati par labāko BRAF / MEK inhibitoru un kontrolpunktu inhibitoru secīgu terapiju.
- C-KIT inhibitoriem jutīgā c-KIT mutācijā c-KIT kināzes inhibitors4 ir iespēja mērķtiecīgai terapijai pēc neveiksmīgas imūnterapijas ar kontrolpunkta inhibitoriem.
- In melanoma pacientiem ar nerezecējamām metastāzēm (meitas audzējiem, kurus nevar ķirurģiski noņemt), jāizvērtē imunoterapijas iespēja ar kontrolpunkta inhibitoriem. Šajā kontekstā PD-1 antivielas vai to kombinācija ar ipilimumabs ir dzīvildze bez progresēšanas (izdzīvošana bez slimības progresēšanas) ir pārāka par monoterapiju ar ipilimumabu. Turklāt PD-1 antivielas monoterapijā ir pārāki par ipilimumabs kopējā izdzīvošanā.
- Pilnīga remisija notiek aptuveni trīs no četriem melanoma pacientiem, kuri saņem PD-1 inhibitoru terapiju, tas nozīmē, ka pēc 3 gadiem viņiem vairs nav recidīvu, ti, pacients ir pārspējis vēzis ar lielu varbūtību. Kad notika recidīvs (slimības atkārtošanās), pilnīgas remisijas biežums bija aptuveni četras reizes mazāks nekā ar pirmo terapijas mēģinājumu.
- Ja augstākas terapeitiskās shēmas (BRAF / MEK inhibitori vai PD-1 antivielas) nav iespējama, monohemoterapija ar dakarbazīns var piedāvāt kā izveidotu sistēmas terapiju pacientiem ar melanomu ar nerezecējamām metastāzēm.
- Nesaderība: sistēmas terapija ar (skatīt zemāk):
- Nivolumabs
- Pembrolizumabs
- Ipilimumabs
- Dabrafenibs + trametinibs
- Enkorafenibs + binimetinibs
- Nivolumabs + ipilimumabs
- Vemurafenibs + kobimetinibs
- (T-VEC) *
* Intratumorāla (audzēja “) injekcija var izraisīt sekundāru sistēmisku efektu. Citostatiskos līdzekļus ļaundabīgā melanomā lieto šādām indikācijām:
- Neoperējami atkārtoti audzēji (audzēja atkārtošanās).
- Neoperējamas reģionālās metastāzes (meitas audzēji).
- Attālās metastāzes
Progresējošas ļaundabīgas melanomas gadījumā tiek izmantotas šādas shēmas:
- BHD režīms ar BCNU, hidroksiurīnvielu un DTIC.
- DROŠS režīms ar bleomicīnu, vinkristīnu, CCNU, DTIC
- DVP režīms ar DTIC, vindesīnu un cisplatīns.
- CarboTax režīms ar karboplatīns un paklitaksela.
- GemTreo režīms ar gemcitabīnu un treosulfānu
Turklāt tiek izmantoti: Dakarbazīns, temozolomīds (TMZ), fotemustīns.
Pacienti ar progresējošu ļaundabīga melanoma (IV pakāpe) gūst vienādu labumu no pirmās līnijas ārstēšanas ar mērķterapiju (skatīt zemāk) vai imūnterapiju, salīdzinot ar ķīmijterapija (Skatīt iepriekš). Kopumā ar BRAF / MEK vai kontrolpunkta inhibitoriem bija ievērojami labāka dzīvildze (par 31% augstāka dzīvildze). Šeit nav sniegta detalizēta informācija par aktīvajām sastāvdaļām un devām, jo terapijas režīmi tiek pastāvīgi mainīti. Citas terapeitiskas pieejas (“mērķtiecīga terapija”).
- BRaf inhibitori, CTLA-4 antivielas:
- Vemurafenibs (selektīvs onkogēna B-Raf inhibitors, serīna / treonīna kināze) - zāles traucē melanomu signālceļus. Pusei no visām melanomām ir BRAF mutācija gēns. Tas ieslēdz signalizācijas ceļu, kas liek šūnai sadalīties nekontrolēti. “Vemurafenibs ir vērsta uz šo mutāciju un izslēdz signalizācijas ceļu [aktīvā viela, kas ES apstiprināta kopš 2012. gada februāra]. Dabrafenibs ir vēl viens pieejams līdzeklis. Brīdinājums par vemurafenibu:
- Var veicināt hroniska limfoleikoze (CLL).
- Smagu staru traumu gadījumi pacientiem, kuri saņēmuši staru terapiju pirms ārstēšanas ar vemurafenibu, tās laikā vai tūlīt pēc tās
- Dabrafenibs (BRAF kināzes inhibitors; pacientiem, kuriem melanomas šūnā ir specifiskas ģenētiskas izmaiņas (B-RAF mutācija)) - Indikācija: nerezecējama vai metastātiska melanoma.
- Ipilimumabs (bloķē proteīnu CTLA-4 (citotoksisks T-limfocītu antigēns-4), kas samazina T šūnu aktivitāti) - Indikācija: progresējoša (nerezecējama vai metastātiska) melanoma.
- MAPK ceļa inhibitors trametinibs lieto progresējošas vai metastātiskas melanomas gadījumā ar BRAF V600 mutāciju kā monoterapiju vai kombinācijā ar dabrafenibs.
- Kobimetinibs (kināzes inhibitors no MEK inhibitoru grupas) ir apstiprināts kopš 2015. gada novembra kopā ar vemurafenibs progresējošu ārstēšanai ļaundabīga melanoma, pieaugušajiem ar metastātisku vai neoperējamu melanomu ar BRAF V600 mutāciju. Sarkanā roka vēstule: pierādījumi par nozīmīgiem asiņošanas gadījumiem (ieskaitot intrakraniālu un kuņģa-zarnu trakta asiņošana) un palielinājās kreatīns fosfokināzes (CPK) līmenis un rabdomiolīze, ārstējot ar kobimetinibs.
- Vemurafenibs (selektīvs onkogēna B-Raf inhibitors, serīna / treonīna kināze) - zāles traucē melanomu signālceļus. Pusei no visām melanomām ir BRAF mutācija gēns. Tas ieslēdz signalizācijas ceļu, kas liek šūnai sadalīties nekontrolēti. “Vemurafenibs ir vērsta uz šo mutāciju un izslēdz signalizācijas ceļu [aktīvā viela, kas ES apstiprināta kopš 2012. gada februāra]. Dabrafenibs ir vēl viens pieejams līdzeklis. Brīdinājums par vemurafenibu:
- PD-1 imūnkontroles punkta inhibitori (anti-PD-1 terapija):
- Nivolumabs - indikācijas:
- Pieaugušiem pacientiem ar progresējošu (nerezecējamu vai metastātisku) melanomu neatkarīgi no BRAF mutācijas stāvokļa. Neārstētiem pacientiem ar BRAF V600 savvaļas tipa audzēju ir būtisks papildu ieguvums, ārstējot ar nivolumabs.
- Adjuvanta melanomas ārstēšana ar limfa mezglu iesaistīšanās vai metastāzes pēc pilnīgas rezekcijas pieaugušajiem.
- Blakusefekti: Nogurums (24.8%), nieze (17%), caureja (13%), eksantēma (13%), nelabums (12%).
- Pembrolizumabs - pacienti, kas vecāki par 60 gadiem, reaģē labāk nekā jaunāki - indikācijas:
- Uzlabotas, nerezecējamas vai jau metastātiskas terapijai ļaundabīga melanoma.
- Monoterapijai melanomas adjuvantu ārstēšanai audzēja III stadijā ar limfmezglu iesaistīšanos pēc pilnīgas rezekcijas pieaugušajiem.
- Kā terapijas panākumu klīniskais marķieris līdz šim ir konstatēta tikai vitiligo / balto plankumu slimība (iespējams, kombinācijā ar leikotriju / mati uz sejas, vadītājs un ķermeni).
- Nivolumabs - indikācijas:
- PD-1 kombinācija (“ieprogrammēts šūnu nāves 1 proteīns”) antivielu terapija ar CTLA4 (“ar citotoksisko T-limfocītiem saistīto olbaltumvielu 4”) inhibitoru ir pierādīts, ka ipilimumabs ir labāks attiecībā uz dzīvildzi bez progresēšanas.
- Skatīt arī sadaļā “Turpmākā terapija.
BRAF inhibīcijas blakusparādības: artralģijas (locītavu sāpes), alopēcija (matu izkrišana), eksantēma (izsitumi), nogurums (nogurums), fotosensitivitāte, nelabums un nieze; papilomas un plakanšūnu karcinomas.
Citas norādes
- 25 mēnešus ilga interferona α-2b (IFN) lietošana ir pārāka par tikai 13 mēnešu lielu devu lietošanu pacientiem ar ādas melanomu (īpaši čūlainu melanomu)
- Melanomas pacienti (4. stadija) ar smadzenes metastāzes: pacienti, kuri saņēma kontrolpunkta blokādes imūnterapiju, izdzīvoja vidēji vairāk nekā divas reizes ilgāk nekā pacienti, kuri nesaņēma imūnterapiju (12.4 pret 5.2 mēnešiem); Labāks bija arī viņu 5 gadu izdzīvošanas rādītājs, 28.1% pret 11.1% tiem, kuriem nebija imūnterapijas.
- Kombinēta ārstēšana ar kontrolpunkta inhibitoriem nivolumabs un ipilimumabs ir efektīvs arī pret smadzenes metastāzes pacientiem ar ļaundabīgu melanomu. Nivolumabs saistās ar PD-1 receptoru un ipilimumabs saistās ar proteīnu CTLA-4; tādējādi abi neļauj audzēja šūnām izvairīties no T-šūnu uzbrukuma. Sākotnēji terapija tika veikta līdz 4 cikliem ar nivolumabu un ipilimumabu kombinācijā, un pēc tam terapiju turpināja ar nivolumabu, līdz atkārtojās audzēja progresēšana. Rezultāti: Pēc 6 mēnešiem 64% un pēc 9 mēnešiem 60% pacientu nebija recidīvs. Izdzīvošanas rādītāji bija attiecīgi 92 un 83%, un autori lēsa, ka 1 gadu izdzīvošana varētu būt pat 82%. Publicēšanas laikā vidējais novērošanas laiks bija 14 mēneši.
- Kvalitātes un efektivitātes institūts Horvātijā Veselība Kopšana (IQWiG): dabrafenibs un trametinibs ir saistīts ar ilgāku izdzīvošanu un retāku vai vēlāk recidīvu.Dabrafenib plus trametinibs ir apstiprināts adjuvantu ārstēšanai pieaugušajiem ar III stadijas melanomu ar BRAF V600 mutāciju pēc pilnīgas rezekcijas, slimo audu ķirurģiskas noņemšanas.
- KEYNOTE-001: 5 gadu dati apstiprina ilgtermiņa pretaudzēju aktivitāti un to panesamību pembrolizumab progresējošas melanomas gadījumā. Visā populācijā 16% bija sasnieguši pilnīgu atbildes reakciju un 24% daļēju atbildes reakciju; pacienti, kuri iepriekš nebija ārstēti, sasniedza pilnīgu atbildes reakciju 25% gadījumu un daļēju atbildes reakciju 27% gadījumu. Attiecīgi 89 un 92% pacientu ar pilnīgu atbildes reakciju novērtēšanas laikā tas joprojām turpinājās.
