Toksikācija ietver toksisku vielu ražošanu vielmaiņas laikā organismā. Tas var notikt, kad organismā tiek sadalītas svešas vielas (ksenobiotikas). Kad priekšzāles lieto vieglu un tīšu toksicitātes formu.
Kas ir toksicitāte?
Visas organisma vielas biotransformējas organismā aknas pēc norīšanas. Šīs vielas pārveidošanas mērķis ir ķermeņa detoksikācija. Detoksikācijas vai toksikācija raksturo procesu organismā, kas neefektīvas vai vāji toksiskas svešas vielas metabolisma ietvaros pārveido par bioloģiski efektīvām vai pat ļoti toksiskām vielām. Parasti no ārpuses absorbētas svešas vielas, kurām vai nu nav nozīmes ķermenim, vai arī tās var izraisīt kaitīgu iedarbību, aknas neefektīvi un viegli ūdens- šķīstošie savienojumi, lai tos varētu izvadīt caur nierēm, sviedriem vai elpu. Tas ir paredzēts ķermeņa detoksikācijai. Tomēr fermenti rīkoties nekonkrēti. Tādējādi var gadīties, ka dažas neefektīvas vielas kļūst efektīvas vai pat toksiskas gluži pretēji. Dažos gadījumos tas ir skaidri paredzēts. Piemēram, daži narkotikas attīstīt to efektivitāti tikai ar biotransformācijas palīdzību organismā. Tomēr var radīt arī ļoti toksiskas vielas, kas ir kaitīgas organismam. Katra persona ir aprīkota ar individuālu fermenti, lai toksikācija vai zāļu efektivitātes attīstība nenotiktu vienādā mērā visur. Tas ir viens no iemesliem dažādu blakusparādību rašanās narkotikas.
Funkcija un uzdevums
Ksenobiotiku toksikācija organismam parasti ir problemātiska. Tomēr gadījumā narkotikas pazīstams kā priekšzāles, šīs izmaiņas ir tīšas. Šīs vielas efektīvus metabolītus veido tikai laikā detoksikācija iekš aknas. Tas, cita starpā, attiecas arī uz narkotikām kodeīns, klopidogrels, levodopas, metamizols, fenacetīns or omeprazols. Piemēram, kodeīns tiek pārveidots par morfīns or fenacetīns uz paracetamols. Levodopas tiek uzskatīts par epinefrīna prekursoru, norepinefrīns or dopamīna ārstēšanai Parkinsona slimība. Pat vairogdziedzera zāles karbimazols vai miega zāles hlordiazepoksīds par efektīvām vielām kļūst tikai biotransformējoties organismā. Neatkarīgi no ķīmiskās struktūras, visas organisma vielas pēc norīšanas aknās biotransformējas. Šīs vielas pārveidošanas mērķis ir ķermeņa detoksikācija. Vielas tiek pārveidotas par ūdens-šķīstoša forma, lai tos varētu ātri izvadīt no ķermeņa. Pirmajā fāzē notiek nespecifiskas reakcijas, kas vienādi attiecas uz visām svešām vielām. Notiek oksidēšanās, reducēšanās un hidrolīzes reakcijas. Šajā procesā visi savienojumi iegūst īpašas funkcionālās grupas. Dažos gadījumos esošās funkcionālās grupas tiek mainītas. Šīs reakcijas katalizē fermenti no citohroma P-450 sistēmas. Otrajā fāzē notiek konjugācijas reakcijas. Šajā procesā svešo vielu metabolīti ir saistīti ar endogēniem ūdens- šķīstošās vielas caur funkcionālajām grupām. Tādējādi konjugācijas reakcijas notiek ar glikuronskābes, acilgrupas un acetilgrupas atlikumiem, aminoskābes, metilgrupas, glutationu vai arī sulfātus. Šajā formā metabolīti ir transportējami. Trešajā fāzē tie tagad tiek transportēti no šūnām ar transportu molekulas un pēc tam asins plūsma un limfātiskā sistēma caur ķermeni tiek nogādāta nierēs. Neefektīvu vielu pārvēršana par efektīviem vai pat toksiskiem savienojumiem var notikt to pirmās iziešanas laikā caur aknām, tā dēvētā pirmās caurlaides efekta ietvaros. Pirmās kārtas efektā neefektīvas vielas caur aknām pārvietojas caur enterohepatiskā cirkulācija, kur tie bioķīmiski tiek pārveidoti par efektīvu vielu.
Slimības un traucējumi
Tomēr toksikācijas vai saindēšanās rezultātā no neefektīviem savienojumiem bieži veidojas ārkārtīgi toksiskas vielas. Piemēram, aldehīdi un karbonskābes veidojas metabolizācijas laikā spirti pirmajā posmā. Parasti tā nav problēma, jo iegūtie savienojumi parasti nav toksiski. Metanols arī galvenokārt nav toksisks, bet tā metabolizēšanās rezultātā rodas toksisks formaldehīds kā aldehīds un kodīgs skudrskābe kā karbonskābe. Abas vielas ir daudz toksiskākas nekā metanola. Metanols patēriņš tādējādi var vadīt uz aklums vai pat nāve. Toksikācija var notikt arī tad, ja izejvielas lieto pārāk lielās devās. Sakarā ar paaugstinātu enzīmu aktivāciju pirmajā fāzē veidojas daudzi aktivētie metabolīti, kurus nevar tik ātri inaktivēt, jo otrās fāzes jaudas nav pietiekamas. Pēc tam aktivētie metabolīti darbojas kā brīvie radikāļi un bojā šūnu, kā arī ģenētisko materiālu. Šūnu bojājumu laikā izdalās lizosomu fermenti, kas var pilnībā iznīcināt šūnas. Īpaši bojātas ir aknas un nieres. Šī efekta piemērs ir augsts deva of paracetamols. Paracetamols saindēšanās var vadīt līdz nāvei, sadaloties aknās. Daļēji toksikācija var sākties arī metabolizācijas otrajā fāzē. Tas var notikt nieru mazspēja. Piemēram, lai arī morfīns metabolīts morfīns-6-glikuronīds parasti ātri izdalās no niere, ir konstatēts, ka nieru darbības traucējumu gadījumā notiek turpmāka pārvēršanās, padarot metabolītu vēl spēcīgāku nekā vecāka zāle. Tomēr 2. fāzes toksikācija notiek ļoti reti. Vēl viens toksikācijas piemērs ir saindēšanās ar ragwort. Ragwort pamatsavienojumi ir pirolizidīns alkaloīdi (PA), kas paši nav toksiski. Ja kontakts ar alkaloīdu nav ļoti intensīvs, tas organismā ir labi sadalīts. Tomēr, ja ķermenis ir bijis pakļauts lielam daudzumam, starpproduktu metabolītus nevar sadalīt pietiekami ātri. Pēc tam viņi uzbrūk aknu šūnām un ģenētiskajam materiālam.
