Granzīmi sastāv tikai no serīna proteāzēm, kas galvenokārt atrodamas granulas NK šūnu un iedzimtas un iegūtas imūnās sistēmas citotoksisko T šūnu. Granzīmus atbrīvo degranulācija, atpazīstot ar inficēto šūnu vīrusi, audzēja šūna vai pat transplantētu svešu audu šūnas. Izdalītie granzīmi izraisa ieprogrammētu mērķa šūnas šūnu nāvi pēc perforīna, kas arī atbrīvots no granulas, ir izveidojis niecīgas ieejas porcijas granzīmiem šūnu membrānu.
Kas ir granzīmi?
Termins granzīms ir akronīms, kas iegūts no vārdiem granulas un fermenti. Granulas ir mazas intracelulāras granulocītu globulas, kas ir redzamas mikroskopā. Līdzīgi kā lielākās lizosomās, tie ir šūnu ieslēgumi, kas NK šūnu (dabisko iznīcinošo šūnu) un citotoksisko T šūnu gadījumā satur serīna proteāzes un perforīnus. Perforins ir proteīni kas var lizēt šūnu membrānas, izveidojot niecīgas atveres (poras), lai iekļūtu granzīms B. Tas ierosina DNS noārdīšanos uzbruktajā šūnā, izraisot ieprogrammētu šūnu nāvi vai apoptozi. Kamēr granulas atrodas imūnās šūnas citoplazmā, tās ieskauj membrāna, kas novērš satura bīstamu saskari ar citoplazmu. Saskaroties ar šūnu, kas atzīta par uzbrukuma cienīgu, notiek degranulācija, kuras gaitā granulas un to saturs tiek izvadīts no NK šūnas vai toksiskās T šūnas ar eksocitozes palīdzību. Pēc tam to saturs tiek izlaists ārpusšūnu telpā, tieši mērķa šūnas priekšā.
Anatomija un struktūra
Granzīmi vai serīna proteāzes veido peptidāžu apakšgrupu. Peptidāzes ir fermenti kas var noārdīt peptīdus (ārkārtīgi īss ķēdes proteīni mazāks par 100 aminoskābes) un olbaltumvielas peptīdu fragmentos vai atsevišķās aminoskābēs. Serīna proteāzes raksturīga iezīme ir tā katalītiskā triāde molekulas aktīvajā vietā. Tas ir veidots no asparagīnskābe, histidīns un serīns, kuru aminoskābju atlikumus saista ūdeņradis obligācijas. Ir vērts pieminēt, ka viens no trim aminoskābes veidojot katalītisko triādi, divdimensiju modelī var atrasties tālu no pārējiem diviem, un nepieciešamo telpisko tuvumu iegūst, tikai atlocot molekulu tās terciārajā struktūrā. Granzyme B, kas sāk ieprogrammētu šūnu nāvi pēc iekļūšanas caur mērķa šūnas perforēto membrānu, pārtraucot DNS darbību, kodē GZMB gēns. Perforīns, kas atrodas arī granulocītu granulās, ir citolītisks proteīns, kas var integrēties mērķa šūnas membrānā un veidot sīkas poras (proteāžu piekļuves porti).
Funkcija un lomas
Vissvarīgākais granzīmu uzdevums ir noārdīt uzbrukušo šūnu DNS vai modificēt to tā, ka ar vīrusu inficētu šūnu gadījumā vīrusa RNS vairs nespēj atkārtoties, tādējādi sākotnēji apturot vīrusa ražošanu. Audzēja šūnu gadījumā iejaukšanās viņu DNS vispirms deaktivizē viņu spēju dalīties un pēc tam izraisa apoptozi. Apoptoze notiek saskaņā ar ģenētiski fiksētiem procesiem un ir veidota tā, lai pēc iespējas vairāk fragmentu varētu pārstrādāt un būtu pieejami metabolismam šūnu rekonstrukcijai vai turpmākai izmantošanai enerģijas ražošanā. Tas var kļūt problemātiski, ja šūnas netiek atzītas par paša organisma audiem, un imūnās šūnas to vietā atbrīvo uzbrukumam. Pēc tam tas noved pie autoimūnām reakcijām. Lai granzīmi varētu veikt savu galveno funkciju, tie, izmantojot eksocitozes procesu, jāizlaiž ārpusšūnu telpā mērķa šūnas tiešā tuvumā, un arī perforīniem, kas arī ir atbrīvoti, jāurbj mērķa šūnas membrāna, lizēšana, lai granzīmi varētu iziet cauri membrānai, lai iedarbotos citozolā un kodola citozolā. Tādējādi granzīms B iniciācijas procesā ierosina apoptozi. Granzīma B loma šajā procesā ir vienkārši sašķelt pašas šūnas kaspāzi CPP 32 - fermentu, kas izraisa fermentu notikumu ķēdi, kas galu galā beidzas ar apoptozi un tādējādi ar pilnīgu šūnas iznīcināšanu.
Slimības
Granzīmu imunoloģiskā efektivitāte ir saistīta ar dažiem priekšnoteikumiem vai apstākļiem, kuriem jānotiek. Tas nozīmē, ka priekšnoteikumu novirzes var tieši ietekmēt granzīmu efektivitāti. Tomēr arī paši granzīmu traucējumi var vadīt līdzīgiem simptomiem. Piemēram, ģenētisks defekts, kas izraisa hemofagocītisku limfohistiocitozi (HLH), vienkārši izraisa defektu perforīna sintēzi, kas izraisa vairākus nopietnus slimības simptomus, tostarp splenomegāliju, paša pacienta fagocitozi asinis šūnas un daudzi citi. Tiek novērotas arī sekundārās slimības formas, kuras var izraisīt vīrusu vai baktēriju infekcija vai kāda specifiska leikēmija. Tāpat arī noteikti autoimūnas slimības, piemēram, reimatoīdais artrīts un sistēmiska sarkanā vilkēde. Iegūto HLH pavada augsts drudzis ilgst vairāk nekā septiņas dienas, dzelte, tūska, āda izsitumi un citi simptomi. Ļoti reta slimība, kas saistīta ar fermentu B, ir Rasmusens encefalīts, kas galvenokārt skar bērnus līdz 10 gadu vecumam. Tas ietver smagas hroniskas slimības iekaisums vienā no divām puslodēm smadzenes. Epilepsijas lēkmes, runas traucējumi, un roku un kāju paralīze parasti notiek vēlāk slimības gaitā. Cēlonis, iespējams, ir nepareizi novirzītas citotoksiskas slepkavas T šūnas, kas uzbrūk smadzenes ar fermentu B.
