Hipoksantīns ir purīna apvidus, un tas saistītā veidā atrodams kā nukleobāze un brīvā formā, piemēram, urīnā. Tas vienādi atrodas dziedzeros un kaulu smadzenes. Hipoksantīns kā adenīna deaminācijas produkts tiek oksidēts līdz urīnskābe un ksantīns. Retāk tas veido mugurkaulu nukleīnskābes.
Kas ir hipoksantīna-guanīna fosforibosiltransferāze?
Hipoksantīns un guanīns rada tetramēra fermentu hipoksantīna-guanīna fosforibosiltransferāzi. Šajā kontekstā tetramēri ir makromolekulas, kas sastāv no četriem līdzīgiem celtniecības blokiem jeb precīzāk monomēriem. Enzīms ir viens no vissvarīgākajiem eikariotu purīna metabolismā, uz to reaģē jutīgi gēns izmaiņas un cilvēkiem var izraisīt novirzes caur gēnu mutāciju, kas izpaužas dažās vielmaiņas slimībās. Tādi ir, piemēram, Lesch-Nyhan un Kelley-Seegmiller sindromi.
Funkcija, efekti un lomas
Hipoksantīna-guanīna fosforibosiltransferāzes ferments palielina purīna metabolismu un tā enerģētisko potenciālu. Tas ir balstīts uz purīnu bāzes, kuri ir nukleīnskābes strukturāli atvasināts no purīna. Tādi ir ksantīns, hipoksantīns, adenīns un guanīns, kas pievienojas citiem bāzes by ūdeņradis obligācijas. Šādām saitēm ir liela ietekme uz DNS dubulto spirāli un replikāciju, un tām ir nozīme olbaltumvielu biosintēzē. Purīns bāzes var pārstrādāt divi fermenti. Papildus hipoksantīna-guanīna fosforibosiltransferāzei tā ir adenīna fosforibosiltransferāze. Abi veido nukleotīdu caur fosforibosilgrupu, kas savukārt ir pamata komponents nukleīnskābes gan DNS, gan RNS. Molekula sastāv no cukurs, bāze un fosfāts un regulē vitālās funkcijas šūnās. Montāžas laikā ATP tiek saglabāts un urīnskābe veidošanās ir samazināta. Kad purīna bāzes tiek pārstrādātas, to sauc par glābšanas ceļu. Tas ir vispārējs termins vielmaiņas ceļiem, kuros biomolekulu sintēze rodas noārdīšanās produktu rezultātā. Šeit organisms veic endogēnu pārstrādi, apmēram deviņdesmit procenti purīna bāzes tiek pārstrādāti un desmit procenti faktiski izdalās. Tas parāda purīna bāzes pārstrādes efektivitāti un hipoksantīna-guanīna fosforibosiltransferāzes nozīmi.
Veidošanās, sastopamība, īpašības un optimālie līmeņi
Ja tagad HPRT notiek mutācijas gēns, izmērs un aminoskābes var mainīties. Tas var būt papildu DNS secību vai nukleotīdu ievietošana, kas savukārt noved pie nepareizas DNS ražošanas gēns attiecīgajā gēnā kodētais produkts vai pat visas secības dzēšana. Piemēram, ja tiek mainīta aminoskābju secība, tādas slimības kā podagra rezultātā. Vielmaiņas slimības, piemēram, Leša-Nihana sindroms, ir īpaši nopietnas gēnu defekta rezultātā. Tas tiek mantots ar x saistītā recesīvā veidā, kas nozīmē, ka tas galvenokārt skar vīriešus, kuriem ir tikai viena X hromosoma. Sievietēm ģenētiskais defekts var būt, bet tas izpaužas kā slimība tikai tad, ja abi X hromosomas tiek ietekmēti, kas ir salīdzinoši reti. Vairumā gadījumu otrā X hromosoma kompensē defektu pirmajā.
Slimības un traucējumi
Sindroms izpaužas ar hipoksantīna-guanīna fosforibosiltransferāzes deficītu. Ģenētiskā defekta dēļ ferments netiek ražots. Sakarā ar guanīna un hipoksantīna bāzu mutāciju, kā arī pārstrādes un pārvēršanas trūkumu rodas purīnu bāzes uzkrāšanās, kas vairāk jāveido un jāizdala organismam. Sadalījums notiek caur starpproduktu ksantīnu, kas tiek pārveidots par urīnskābe un izdalās caur nierēm. Ja šis process ir ierobežots, urīnskābes kristāli veidojas urīnskābes kristālos savienojumi, kas pēc tam izraisa paaugstinātus podagra. Ferments vairs netiek ražots, urīnskābes līmenis audos un asinis palielinās, un centrālais nervu sistēmas ir traucēts. Dzimšanas laikā Lesch-Nyhan sindroms nav tieši redzams. Tikai pēc apmēram desmit mēnešiem ir pamanāms kāja atpazīstama pozīcija un bērna tieksme maz kustēties un garīgi attīstīties lēnāk. Sindroms izpaužas vieglās un smagās izpausmēs. Paaugstināta urīnskābes sekrēcija un viegla podagra uzbrukumi ir maigāka forma; smagu izpausmju gadījumā rodas savainojumi, smagi garīgi traucējumi un agresija. Pašsavainošanās notiek caur pirksts or lūpa kodumi. Ekstremitāšu kodumu gadījumā bieži tiek novērots, ka skartie indivīdi ierobežo savu autoagresiju tikai ar vienu roku. Savukārt agresija īpaši bieži tiek vērsta pret tuvām personām, piemēram, brāļiem un māsām vai vecākiem. Smagāko slimības izpausmi raksturo vairākas neiroloģiskas disfunkcijas un ļoti izteikta tieksme uz pašsakropļošanu. Sindroms izpaužas kā spasticitāte, distonija, hipotonija, horeoatetoze un paaugstināta refleksivitāte. Garīgās īpašības un attīstība ir nopietni traucēta. Īpaši krasā mērā sindroms var arī vadīt līdz nāvei šajā stāvoklis. Slimību diagnosticē medicīniskā aina. Urīnskābes līmenis urīnā un asinis tiek mērīts, kā arī hipoksantīna-guanīna fosforibosiltransferāzes aktivitāte audos un asinīs. Pēdējais ir stipri samazināts un var būt arī pirmsdzemdību periodā. Terapija slimības ir grūti. Nav iespējams izārstēt, un bez ārstēšanas bērns nomirs pirmajos dzīves gados. Dažos gadījumos piena zobi kā preventīvs pasākums. Citas terapeitiskās pieejas ietver urīnskābes līmeņa pazemināšanu ar narkotikas piemēram, allopurinols, kas darbojas kā podagras inhibitors. Lai gan tas nepārstrādā purīna bāzes, tas uzlabo urīnskābes sadalīšanos. Tāpat attiecīgie traucējumi, infekcijas un nervu bojājumi tiek ārstēti un īpaši uzturs ieteicams izvairīties no gaļas un tajā ir maz purīna. Pētījumi tiek veikti arī psihosomatisko pavadoņu jomā, izmantojot dziļu smadzenes stimulēšana. Medicīna cer, ka tas novērsīs agresiju un sevis samaitāšanu. Savukārt Kellija-Seegmillera sindroms ir vieglākā hipoksantīna-guanīna fosforibosiltransferāzes deficīta forma. Arī šeit tiek ražots pārāk daudz urīnskābes, kas izraisa priekšlaicīgu podagru. Pirmās sindroma pazīmes ir oranži kristāli bērna autiņā, urīnceļu infekcijas un urolitiāze. Pubertātes, podagras vai akūtas laikā artrīts tad attīstās. Psihiskā nepietiekama attīstība un sevis uzbrukumi, kā redzams Leša-Nihana sindromā, nav tas gadījums; maksimāli var rasties uzmanības deficīts. Agrīna ārstēšana parasti ļauj skartajiem cilvēkiem dzīvot normālu dzīves ilgumu.
