Alcheimera slimība: cēloņi

Patoģenēze (slimības attīstība)

Cēlonis Alcheimera slimība nav zināms. Tiek apspriesti ģenētiskie un vielmaiņas traucējumi, kā arī lēnas vīrusu infekcijas (centrālās infekcijas infekcija) nervu sistēmas (CNS), kas saistīts ar ārkārtīgi ilgu inkubācijas periodu (laiks starp patogēna iekļūšanu organismā un pirmo simptomu parādīšanos)). Par iespējamiem cēloņiem tiek uzskatīti arī toksiski, infekcijas un imunoloģiski faktori smadzenes skarto pacientu, noteiktu olbaltumvielu nogulsnes molekulas - amiloido plāksnes (beta-amiloido plāksnes) - pēc nāves var noteikt autopsijā. Tas negatīvi ietekmē programmas darbību nervi un ierosmes pārraidi ar raidītāju palīdzību. Turklāt šūnu enerģijas piegāde smadzenes ir traucēta. Šķiet, ka cēlonis ir neliels olbaltumvielu fragments, ko sauc par beta-amiloidu. mitohondriji (šūnu elektrostacijas) sastāv no aptuveni 1,500 dažādiem proteīni. Viņiem ir jāpārceļas uz mitohondriji lai viņi tur varētu darīt savu darbu. Šis imports notiek ar tā sauktās signālu secības palīdzību, kas ir mazi olbaltumvielu fragmenti, kas kontrabandā mitohondriji. Pēc importēšanas, ti, pēc tā paša ievadīšanas, signāla secība parasti tiek noņemta. Tagad ir pierādīts, ka olbaltumvielu fragments beta-amiloidīds neļauj mitohondrijiem noņemt šīs signāla sekvences. Tā rezultātā mitohondriji var darboties tikai enerģijas metabolisms ierobežotā mērā. Vēl viens svarīgs mehānisms patoģenēzē Alcheimera slimība spēlē neiromeditors glutamāts, kas tiek ražots pārmērīgi, kad organismā uzkrājas liels daudzums beta-amiloidāta smadzenes. Glutamāts kontrolē apmēram 70% no visām nervu šūnām un nodrošina to mācīšanās un atmiņa procesi var notikt. In Alcheimera pacienti glutamāts koncentrācija starp nervi ir pastāvīgi palielināts, ti, nervu šūnas ir pastāvīgi satraukti un zaudē spēju darboties. Tas ir zināms hiperinsulinisms (palielinājies koncentrācija hormona insulīna iekš asinis virs normālā līmeņa) - atrasts diabēts 2. tipa cukura diabēts) izraisa beta-amiloidīda līmeņa paaugstināšanos asins plazmā. In Alcheimera slimība, smadzenēs ir atrodami amiloido nogulumi. Tāpēc saikne starp hiperinsulinisms un vēlāk sākums Alcheimera tiek izvirzīta hipotēze par slimību. Šķiet, ka amiloidālā patoloģija tikai paātrina neirodeģenerācijas procesu. Citi neirodeģeneratīvie procesi, kurus var noteikt ar neirodeģenerācijas marķieriem, iespējams, ir izšķiroši. Pacientiem ar amiloido patoloģiju un pamanāmiem neirodeģenerācijas marķieriem kognitīvās pasliktināšanās laikā bija vērojama izteikta progresēšana. Tomēr varēja atklāt arī pacientus bez amiloidālas patoloģijas ar AD, kuriem visiem bija patoloģiski neirodeģenerācijas marķieri. Ceturtā daļa no visiem pacientiem, kuriem ir vidēji smagi vai smagi demenci smadzenēs vispār nav plašu amiloido nogulumu. Ģenētiskā riska faktora ApoE-ε4 alēles klātbūtnē 19. hromosomā proporcija bija tik maza kā trešdaļa. Jauni pētījumu rezultāti liecina, ka garie pavedieni, kas sastāv no daudziem simtiem ß-amiloidu molekulas un pašas plāksnes ir mazāk kaitīgas smadzenēm. Turpretī ß-amiloidīds molekulas stabili glabājas kopā, jo oligomēri, šķiet, ir kritiski: šie oligomēri izraisa daudz lielākus neironu funkcionālos traucējumus, jo tie veido mazākus nogulsnes neironos. Vēl viena svarīga loma Alcheimera slimībai var būt peptīda aeta-amiloidīds (sinonīms: amiloid-η; izteikts: A (myloid) -Aeta), kas palēnina neironu stimulāciju. Šis atklājums ir nozīmīgs, jo beta-sekrēcāzes nomākšana ar narkotikām noved pie beta-amiloidīda samazināšanās, bet tajā pašā laikā pie aeta-amiloidīda masveida pārprodukcijas. Tas būtu tad vadīt uz neironu darbības un līdz ar to arī smadzeņu darbības traucējumiem. Tikmēr ir pierādīta tieša ß-amiloida toksiskā iedarbība: Aktivējošā neiromeditors (kurjers) glutamāts netiek transportēts prom no sinaptiskā sprauga pietiekami ātri; lai palielinātu neironu patoloģisko ierosmi. Tau proteīni, kas slimības gaitā izplatās gar savstarpēji saistītiem smadzeņu reģioniem, šķiet izšķiroši slimības progresēšanai demenci. Tau PET pētījums parādīja, ka jo smagāka ir tau patoloģija, jo izteiktāki ir pacientu klīniskie simptomi.

Etioloģija (cēloņi)

Biogrāfiski cēloņi

Ģenētiskā sloga pirmās pakāpes radinieki; tomēr to joprojām ietekmē arī otrās un trešās pakāpes radinieki

• Ģenētiskais risks, kas atkarīgs no gēnu polimorfismiem:
  • Gēni / SNP (viena nukleotīda polimorfisms; angļu valodā: viena nukleotīda polimorfisms):
    • Gēni: APOE, CLU, GRN, OTC, PSEN1.
    • SNP: rs429358 gēnā APOE
      • Alēles zvaigznājs: CT (viena ApoE4 alēle) (3 reizes).
      • Alēļu zvaigznājs: CC (divas ApoE4 alēles).
    • SNP: rs7412 gēnā APOE
      • Alēļu zvaigznājs: CT (viena ApoE2 alēle).
      • Alēļu zvaigznājs: CC (divas ApoE2 alēles)
    • SNP: rs11136000 CLU gēns.
      • Alēles zvaigznājs: AG (0.84 reizes samazināts Alcheimera slimības risks Eiropas populācijās).
      • Alēles zvaigznājs: AA (0.84 reizes samazināts Alcheimera slimības risks Eiropas populācijās).
    • SNP: rs10519262 starpgēnu reģionā.
      • Alēļu zvaigznājs: AG (1.9 reizes).
      • Alēles zvaigznājs: AA (> 1.9 reizes)
    • SNP: rs5848 gēnā GRN
      • Alēles zvaigznājs: TT (1.36 reizes).
    • SNP: rs5963409 gēnā OTC
      • Alēļu zvaigznājs: AG (1.19 reizes).
      • Alēles zvaigznājs: AA (1.19 reizes)
    • SNP: rs3025786 gēnā PSEN1
      • Alēles zvaigznājs: CT (nedaudz samazinās Alcheimera slimības risku, ja ir ApoE4).
      • Alēles zvaigznājs: CC (nedaudz samazina Alcheimera slimības risku, kad ir Apoe4).
    • SNP: rs597668 starpgēnu reģionā.
    • • Alēles zvaigznājs: CT (1.18 reizes).
      • Alēles zvaigznājs: CC (1.39 reizes)
    • SNP: rs744373 starpgēnu reģionā.
      • Alēles zvaigznājs: CT (1.13 reizes).
      • Alēles zvaigznājs: CC (1.28 reizes)
  • Ģenētiskā slimība
    • Agrīnā vai vēlīnā sākuma Alcheimera slimība: PSEN1, PSEN2 un APP gēnos kopā ir vairāk nekā 100 SNP, kuru riska alēles rada vairāk nekā 90% risku, lai attīstītu agri vai vēlīnā Alcheimera slimību - autosomāli dominējošā mantojuma kontekstā.
• Augstāks mātes vecums dzimšanas brīdī (> 32 gadi).
• Dzīves vecums - pieaugošs vecums (> 65 gadu vecums; eksponenciāls pieaugums).
• Zems izglītības līmenis
• Hormonālie faktori
  • Estrogēnu deficīts smadzenēs
  • Daudzveidība (“vairāku dzimšanas gadījumu skaits”): Sievietēm ar ≥ 5 bērniem slimība attīstījās par 68% biežāk nekā salīdzināšanas grupā ar mazāk bērnu (izredžu attiecība [OR] = 1.68, 95% ticamības intervāls [CI] 1.04–2.72); sievietes, kurām bija vairāk nekā viena aborts bija apmēram puse no riska sievietēm, kurām nekad nebija aborts (OR = 0.43, 95% TI 0.24–0.76 1 aborts; VAI 0.56, 95% TI 0.34-0.92 ≥ 2 spontāniem abortiem). SECINĀJUMS: Vidēji paaugstināts estrogēna līmenis XNUMX. Gada pirmajā trimestrī grūtniecība atrodas optimālajā diapazonā; pēc tam grūtniecības laikā palielinās līdz pat 40 reizēm par normālo maksimumu.
• Nodarbošanās - futbolisti (profesionāli futbolisti: 5 reizes lielāks risks saslimt ar Alcheimera slimību galvgaliem), regbija spēlētāji (Alcheimera slimība, demenci vai hroniska traumatiska encefalopātija (CTE)).

Uzvedības cēloņi

• Barošana
  • Piesātināto vai trans-piesātināto tauku uzņemšana (tauki ir atrodami, piemēram, margarīnā).
  • Zems augļu, dārzeņu, zivju un omega-3 saturošu eļļu patēriņš izraisa paaugstinātu demences un Alcheimera slimības risku, īpaši ApoE-ε4 nesējvielās.
  • Mikroelementu deficīts (vitāli svarīgas vielas) - skatīt sadaļu Profilakse ar mikroelementiem.
• Stimulantu lietošana
  • Alkohols - pat zems alkohola patēriņš - sievietes <20 g un vīrieši <35 g dienā - iedarbojas neirodeģeneratīvi!
  • Tabaka (smēķēšana); paaugstināts risks smēķēšanas dēļ, īpaši izteikts ApoE-ε4 nesējos.
• Fiziskā aktivitāte
  • Zema fiziskā aktivitāte vai tās trūkums (vislielākā ietekme uz Alcheimera slimības izplatību ir 21%).
• Psiho-sociālā situācija
  • Psihosociālie stresa faktori, kas izraisa kognitīvo pārslodzi.
• Virssvars (ĶMI ≥ 25; aptaukošanās) (pusmūžā).

Ar slimību saistīti cēloņi

• Apopleksija (insults)
• Depresija?
  • Depresija ir saistīta ar Alcheimera demences attīstības risku divreiz
  • Depresija varētu būt Alcheimera slimības prodromāls simptoms (simptoms, kas norāda uz slimību), nevis tās cēlonis
• Diabēts 2. tipa cukura diabēts (insulīna pretestība).
• HSV-1 infekcija (herpess simplex vīruss) - divkāršo Alcheimera slimības risku.
• Hipertensija (paaugstināts asinsspiediens)
• Hipotireoze (hipotireoze)
• Metabolisks sindroms

Laboratorijas diagnozes - laboratorijas parametri, kas tiek uzskatīti par neatkarīgiem riska faktori.

• ApoE-ε4 alēle 19. hromosomā - aptuveni desmit līdz divpadsmitkārtīgs paaugstināts demences risks starp indivīdiem, kuriem ir divas apolipoproteīna E4 (ApoE4) alēles.
• Hiperholesterinēmija: ZBL holesterīns pacēlums.
  • Perspektīvie pētījumi liecina, ka augsts holesterīna līmenis serumā vidējā vecumā un ApoE4 kopā palielina Alcheimera slimības risku
  • Ģenētiski saistīts paaugstināts holesterīna līmenis šķiet, ka tas ievērojami veicina agri sākušos autosomāli dominējošo Alcheimera slimību (EOAD); papildus ApoE gēniem, gēns kodējošais apolipoproteīns B (ApoB), šķiet, ir būtisks. Piezīme: ApoB ir būtiska programmas ZBL holesterīns.
• Hiperhomocisteinēmija

Medikamenti

• benzodiazepīni - ir saistītas ar paaugstinātu Alcheimera slimības biežumu par 51%, ja to ordinē> 91 dienas devā. Kohorta pētījumā, kurā piedalījās vairāk nekā 4700 dalībnieki, zāļu lietošana 10 gadu laikā pirms iekļaušanas pētījumos tika droši noteikta pēc receptes datiem un dalībnieku kognitīvās sniegums tika vērtēts ik pēc 2 gadiem. Pētījuma dalībnieki sākotnēji bija vidēji 74 gadus veci. Pētījuma dizains liecina, ka demence veicina benzodiazepīnu lietošanu, nevis otrādi.
• Diurētiskie līdzekļi, pretepilepsijas līdzekļi vai AKE inhibitori - tie var izraisīt zāļu izraisītu hiponatriēmiju (nātrija deficītu), kā rezultātā rodas sekundāra demence
• Hormonu ablatīvs līdzeklis terapija (HAT; sinonīmi: hormonu ablācija; angļu androgēnu atņemšanas terapija, ADT; hormonu terapija, kas aiztur vīriešu dzimuma hormonu testosterons); daudzfaktoru analīze: risks palielinājās par 66%.
• Protonu sūkņa inhibitori (PPI; skābes blokatori) gados vecākiem pacientiem.

Iedarbība uz vidi - intoksikācijas (saindēšanās).

• Alumīnijs? ; pretēji
• Gaisa piesārņotāji: makrodaļiņas (PM2.5) - par 13% paaugstināts slimības risks uz 5 µg / m3 daļiņu palielināšanās dzīvesvietā (riska attiecība 1.13; 1.12 līdz 1.14); asociācija bija devaatkarīgs no PM2.5 koncentrācija no 16 µg / m3.
• varš.
• mangāns