Dzīvo organismu sarežģītie šūnu un fizioloģiskie procesi prasa smalku regulējumu molekulārā līmenī, lai nodrošinātu, piemēram, dzīvnieka vai auga pielāgošanos tā dzīvotnei. Šajā nolūkā daudzi molekulas pastāv, kas iejaucas tādos procesos kā šūnu komunikācija, vielmaiņa vai šūnu dalīšanās. Viens no šiem molekulas ir proteīns kalmodulīns, kas ar kalcijs, ietekmē daudzu citu bioloģiski aktīvo darbību proteīni.
Kas ir kalmodulīns?
Kalmodulīns ir intracelulārs regulējošs proteīns, kas saistās kalcijs joni. Pamatojoties uz tā struktūru, tas pieder EF-roku grupai proteīni. Kalmodulīna forma, kas sastāv no 148 aminoskābes un ir 6.5 nm garš, līdzinās hantelei. Molekulārā masa šīs olbaltumvielu molekulas ir aptuveni 17 kDa. Sakarā ar tā bioloģisko funkciju signālu pārnešanā šūnās, kalmodulīnu var klasificēt arī kā otro kurjeru, ti, sekundāro kurjeru, kas pats nav fermentatīvi aktīvs. Divos olbaltumvielu sfēriskajos apgabalos ir divi spirāles-cilpas-spirāles motīvi, katrs no kuriem 1.1 nm attālumā ir kopā četri kalcijs jonus var saistīt. Šī struktūra tiek saukta par EF-roku. EF-roku struktūras savieno ūdeņradis saites starp antiparalēliem kalmodulīna beta loksnēm.
Funkcija, darbība un lomas
Kalmodulīnam ir vajadzīgi trīs līdz četri saistīti kalcija joni uz vienu molekulu. Kad tas tiek aktivizēts, izveidojies kalcija-kalmodulīna komplekss ir iesaistīts dažādu receptoru regulēšanā, fermentiun jonu kanāli ar plašu funkciju klāstu. Starp fermenti regulē fosfatāzes kalcineirīns, kam ir svarīga loma imūnās atbildes regulēšanā, un endotēlija Slāpekļa oksīds sintāze (eNOS), kas ražo NO, kas cita starpā ir atbildīga par atpūta gludo muskuļu un tādējādi paplašināšanai asinis kuģi. Turklāt zemās kalcija koncentrācijās tiek aktivizēta adenilāta ciklāze (AC), savukārt augstās kalcija koncentrācijās tiek aktivizēta tās fermentatīvā līdziniece fosfodiesterāze (PDE). Tādējādi tiek panākta regulējošu mehānismu laika secība: sākotnēji maiņstrāvas iekārta iniciē signalizācijas ceļu, ražojot ciklisku AMP (cAMP); vēlāk šo ceļu atkal izslēdz tā partneris PDE, izmantojot cAMP degradāciju. Tomēr kalmodulīna regulējošā iedarbība uz olbaltumvielu kināzēm, piemēram, CaM kināzi II vai miozīna vieglās ķēdes kināzi (MLCK), ir īpaši labi zināma un tiks detalizēti aplūkota turpmāk. CAMKII var saistīt a fosfāts atliekas dažādiem proteīni un tādējādi ietekmēt enerģijas metabolisms, caurlaidība joniem un neirotransmiteru izdalīšanās no šūnām. Īpaši lielā koncentrācijā CAMKII ir CAMKII smadzenes, kur tiek uzskatīts, ka tam ir svarīga loma neironu plastikā, ti, visos mācīšanās procesi. Bet kalmodulīns ir neaizstājams arī kustību procesos. Atpūtas stāvoklī koncentrācija kalcija jonu muskuļu šūnā ir ļoti zems, un kalmodulīns tāpēc ir neaktīvs. Tomēr, kad muskuļu šūna ir satraukta, kalcijs ieplūst šūnu plazmā un aizņem četras saistīšanās vietas uz kalmodulīna kā kofaktoru. Tas tagad var aktivizēt miozīna vieglās ķēdes kināzi, kā rezultātā šūnā notiek saraušanās šķiedru nobīde, tādējādi nodrošinot muskuļu kontrakciju. Citi mazāk zināmi fermenti kalmodulīna ietekmē ietilpst guanilāta ciklāze, Ca-Mg-ATPāze un fosfolipāze A2.
Veidošanās, sastopamība, īpašības un optimālie līmeņi
Kalmodulīns ir atrodams visos eikariotos, kas ietver visus augus, dzīvniekus, sēnītes un amooido organismu grupu. Tā kā kalibulīna molekula šajos organismos pēc struktūras parasti ir salīdzinoši līdzīga, var pieņemt, ka tas ir attīstības ziņā senais proteīns, kas radies evolūcijas sākumā. Parasti kalmodulīns ir salīdzinoši lielos daudzumos šūnas plazmā. Nervu šūnu citosolā, piemēram, parasti koncentrācija ir aptuveni 30-50 μM vai 0.03-0.05 mol / l. Olbaltumviela tiek veidota transkripcijas un tulkošanas kontekstā, izmantojot CALM gēns, no kurām līdz šim ir zināmas trīs alēles, apzīmētas ar CALM-1, CALM-2 un CALM-3.
Slimības un traucējumi
Ir dažas ķīmiskas vielas, kas var nomācoši iedarboties uz kalmodulīnu, un tāpēc tās sauc par kalmodulīna inhibitoriem. Vairumā gadījumu to inhibējošā iedarbība ir balstīta uz faktu, ka tās transportē kalciju no šūnas un tādējādi izņem to no kalmodulīna, tad atrodas tikai neaktīvā stāvoklī. Šīs inhibējošās vielas ietver, piemēram, W-7. Turklāt daži fenotiazīns psihotropās zāles nomāc kalmodulīnu. Cik plašas ir kalmodulīna regulējošās funkcijas, tikpat dažādi ir iespējamie defekti un traucējumi, kad olbaltumvielu vairs nevar aktivizēt ar kofaktora kalciju, un tādējādi regulētie mērķa enzīmi savukārt ir mazāk aktīvi. Piemēram, nepietiekama CAMKII aktivizēšana var izraisīt neironu plastikas ierobežošanu, kas ir pamats mācīšanās procesi. Samazināta MLCK aktivācija pasliktina muskuļu kontrakciju, kas var vadīt līdz kustību traucējumiem. Zemāka fermenta kalcineirīna aktivācija kalmodulīna deficīta dēļ ietekmētu ķermeņa imūnreakciju, un zemāka eNO aktivācija vadīt lai samazinātu NO koncentrāciju. Pēdējais rada problēmas, īpaši kur Slāpekļa oksīds citādi ir paredzēts, lai novērstu nevēlamu asinis sarecē un paplašina kuģi labākas asinsrites nolūkā. Tomēr šajā brīdī jāpiemin arī tas, ka noteiktos apstākļos kalcija sensora frenfenīns var pārņemt kalmodulīna bioloģiskās funkcijas un tādējādi aizstāt molekulu.
