Fermentu aizstāšana terapija lieto lizosomu uzglabāšanas slimību ārstēšanai, kad šūnu lizosomās degradācijas produktu patoloģiska uzkrāšanās trūkst fermenti. fermenti trūkst ģenētisko defektu dēļ, tiek kompensētas kā regulāras intravenozas uzlējumi. Tā kā ievadītā sintētiskā fermenti nevar šķērsot asinis-smadzenes barjera to molekulārā lieluma dēļ, terapija streiko tikai ar lizosomu uzglabāšanas slimībām, kas neietekmē centrālo nervu sistēmas.
Kas ir enzīmu aizstājterapija?
Fermentu aizstāšana terapija lieto trūkstošo endogēno enzīmu aizstāšanai ar sintētiski ražotiem enzīmiem. Lizosomas ir īpaši šūnu organoīdi, kuros svešas un endogēnas vielas tiek sadalītas un daļēji pārstrādātas. Vielu noārdīšanai un transportēšanai ir nepieciešami īpaši hidrolizējoši fermenti. Tās ir proteāzes, nukleāzes, lipāzes un transporteri. Sakarā ar vairākiem zināmiem ģenētiskiem defektiem daži fermenti var neizdoties, izraisot dažus noārdīšanās produktus patoloģiskā daudzumā lizosomās un uzkrāšanos, līdz tie nekontrolētā veidā nonāk ārpusšūnu matricā, ti, starpšūnu telpās. Visi ģenētiskie defekti vadīt līdz vismaz vienas nepieciešamās hidrolāzes atteicei tiek grupēti ar terminu lizosomu uzglabāšanas slimība. Fermentu aizstājterapiju (ERT) izmanto trūkstošo endogēno enzīmu aizvietošanai ar sintētiski ražotiem enzīmiem. Tā kā hidrolāzes sastāv no salīdzinoši lielām molekulas, tos nevar absorbēt zarnas, pirms tie nav sadalīti un inaktivēti, tāpēc tos var ievadīt tikai ar intravenozu infūziju. Tomēr fermenta lielums molekulas arī neļauj viņiem šķērsot asinis-smadzenes barjera, tāpēc terapija var būt efektīva tikai lizosomu uzglabāšanas slimībām, kas neietekmē centrālo nervu sistēmas (CNS).
Funkcija, sekas un mērķi
Ir zināmi vairāk nekā 50 dažādi lizosomu vielmaiņas traucējumi, no kuriem katrs ir saistīts ar monogenētisku defektu. Lizosomu uzglabāšanas slimības var iedalīt septiņās dažādās klasēs atkarībā no pārmērīgi uzglabātajām vielām, pamatojoties uz esošo enzīmu defektu. Mukopolisaharidozes un oligosaharidozes galvenokārt ir ERT kandidāti. ERT mērķis vienmēr ir kompensēt specifisko enzīmu deficītu, izmantojot mākslīgi ievadītos enzīmus, lai panāktu slimības apstāšanos vai vismaz vieglāku gaitu. Konkrēti, aizstājošie fermenti ir pieejami šādām lizosomu uzglabāšanas slimībām:
- Gošē slimība
- Pompes slimība
- Fabrija slimība
- Hurlera-Pfaundlera sindroms (I mukopolisaharidoze)
- Hantera slimība (mukopolisaharidoze II)
- Maroteaux-Lamy sindroms (mukopolisaharidoze VI)
- Nīmans-Piks B
Gošē slimība ir visizplatītākā lizosomu uzglabāšanas slimība. Tas notiek trīs dažādos variantos, no kuriem divi kursi ietekmē arī nervu sistēmas. Neiropātiskā formā liesa galvenokārt tiek ietekmēts, kas ievērojami palielinās un izraisa sekundārus bojājumus, piemēram, anēmija un bojājumi kaulu smadzenes. Tipiski simptomi ir kaulu un locītavu sāpes un asinsrites problēmas. Akūtais slimības neiropātiskais variants parāda smagu gaitu un piedāvā maz izdzīvošanas iespēju pēc pirmajiem diviem dzīves gadiem. Pompes slimību izraisa fermenta alfa-1,4-glikozidāzes deficīts, kas ir iesaistīts vairākos vielmaiņas procesos. Pompes slimības rezultāts ir milzīgs sirds paplašināšanās (kardiomegālija) un sirds mazspēja. Ir agrīni, smagi kursi, kas notiek pirmajos dzīves mēnešos, kā arī vieglākas formas, kas notiek vēlāk dzīvē. Fabrija slimību izraisa ar X saistīts ģenētisks defekts, tāpēc uzglabāšanas slimība var ietekmēt tikai zēnus un vīriešus. Slimība parasti noved pie simptomiem progresējošā stadijā bērnība, ieskaitot sāpes, keratomas āda, niere problēmas un sirds muskuļu bojājumi. Fermenta deficīts alfa-galaktozidāze A noved pie keramīda triheksozīda uzkrāšanās, kas ir cēlonis simptomu izraisīšanai, kas var ietekmēt arī veģetatīvo nervu sistēmu. Nav nekas neparasts, ka a sirds lēkme, nieru infarkts vai pat a trieka attīstīties bojājumu rezultātā. Hurlera-Pfaundlera sindroms ir pazīstams arī kā I tipa mukopolisaharidoze un rodas glikozamīna glikāna metabolisma traucējumu rezultātā. Slimība ir saistīta ar dažādiem simptomiem, ieskaitot smagu garīgo atpalicība un smagas skeleta izmaiņas. Slimības gaita ir smaga, tāpēc tiek ziņots, ka vidējais paredzamais dzīves ilgums ir 11 līdz 14 gadi. Hantera slimība atbilst 2. tipa mukopolisaharidozei, un, tāpat kā Hurlera slimību, to izraisa ar X saistīts defekts. Slimību raksturo dažāda smaguma pakāpe, sākot no sākuma sākumā bērnība līdz vieglai parādībai pieaugušiem vīriešiem. Sakarā ar lielākoties notiekošajiem sirds simptomiem, piemēram, vārstuļu defektiem un miokarda problēmām, paredzamais dzīves ilgums svārstās no normālas līdz nedaudz ierobežotai. Maroteaux-Lamy sindroms (MPS VI) pieder mukopolisaharidozēm, kuras tiek pārmantotas autosomāli recesīvā veidā, jo gēns defekts neatrodas X hromosomā. Slimība ir ļoti reta, uz 455,000 XNUMX dzimušajiem ir viens gadījums. Ir zināmas vieglas un smagākas slimības formas. Simptomātiskas pazīmes ietver palielinātu aknas un liesa, karpālā tuneļa sindroms, un sirds vārstuļa anomālijas. Niemann-Pick B ir sfingomielīna lipidoze, kas pieder pie lizosomu uzglabāšanas slimībām un ko izraisa gēns defekts 11. hromosomā. Kaut arī slimības B tips galvenokārt ietekmē aknas un liesa, A tipam ir būtiskas papildu neironu problēmas.
Riski, blakusparādības un briesmas
Tā kā daudzas no lizosomu uzglabāšanas slimībām, kuras var ārstēt ar enzīmu aizstājterapiju, neārstē ar nopietnu kursu, attiecīgi palielinoties mirstībai, ERT lielākais risks ir tāds, ka izvēlētais aizstājošais ferments nedarbosies vai darbosies pārāk vāji. Cits risks ir mazāks pašā terapijā nekā faktā, ka pamata slimība tiek atklāta pārāk vēlu, tāpēc, lai arī ERT var apturēt slimību tās gaitā, jau nodarīto kaitējumu nevar novērst. Apmēram katrs otrais ārstētais pacients uz laiku reaģē uz uzlējumi ar tādiem simptomiem kā drudzis un drebuļi. To cēloņi vēl nav pilnībā izprasti. Daži pacienti reaģē, veidojoties antivielas, un ir zināmi gadījumi, kad pacienti ir reaģējuši āda izsitumi un bronhu spazmas.
