Holesterīns biosintēze ļauj ķermeņa šūnām sintezēt holesterīnu no vienkāršiem izejmateriāliem 18 soļos. Šī biosintēze galvenokārt notiek aknas un zarnu sienas. Iedzimtas vielmaiņas slimības, piemēram, Tanžera slimība, var izjaukt Biosintēzi holesterīns.
Kas ir holesterīna biosintēze?
Holesterīns biosintēze ļauj ķermeņa šūnām sintezēt holesterīnu no vienkāršiem izejmateriāliem 18 soļos. Cilvēka ķermenis ražo endogēno holesterīnu bioķīmiskā procesā, kurā ietilpst 18 dažādi posmi. Šis process ir pazīstams arī kā holesterīna biosintēze. Organisms ražo lielāko daļu kopējā holesterīna. Ar pārtiku tiek uzņemta tikai minimāla daļa. Holesterīns ir lipīds, kas ir būtisks daudzām ķermeņa funkcijām. Piemēram, steroīdu hormonu sintēzei organisms ir atkarīgs no holesterīna. Tas pats attiecas uz dažādiem uzglabāšanas procesiem un šūnu membrānu uzbūvi. Holesterīna biosintēzes vielmaiņas ceļš ļauj visiem dzīvajiem organismiem ar šūnu kodolu patstāvīgi ražot svarīgu lipīdu no vienkāršiem elementiem. Ķermeņa holesterīna ražošana tiek regulēta pēc nepieciešamības. Šūnu citosolā un endoplazmatiskajā tīklā notiek vielu pārveidošanās. Transkripcijas faktori regulē procesus un pozitīvi vai negatīvi ietekmē biosintēzi. Blohs un Lēna 1964. gadā saņēma Nobela prēmiju par pētījumiem par holesterīna metabolismu. Popják un Cornforth arī sniedza nozīmīgu ieguldījumu holesterīna biosintēzes pētījumā.
Funkcija un uzdevums
Cilvēka ķermenis katru dienu biosintēzē ražo aptuveni 700 miligramus holesterīna, un aptuveni 150 grami holesterīna ir iekļauti visā ķermenī. Liels lipīdu daudzums galvenokārt atrodams smadzenes un virsnieru dziedzeri. Holesterīns pilda stabilizējošas funkcijas šūnu membrānās un tādējādi ir svarīga celtniecības viela. Cilvēkiem holesterīna biosintēze galvenokārt notiek zarnās gļotādas un aknas. Lai gan daudzas ķermeņa šūnas spēj sintezēt holesterīnu, aknas tomēr ražo visvairāk holesterīna. Tā kā holesterīns no organisma nevar iziet caur asinis-smadzenes barjeru smadzenēs, smadzenēm jāpadara sava centrālā nervu sistēmas holesterīns. Holesterīns smadzenes veido aptuveni 24 procentus no kopējā holesterīna. Holesterīna sintēzes rezultāts ir DMAPP, kas veidojas mevalonāta metabolisma ceļā. 18 starpprodukti veido holesterīna biosintēze. Pirms sintēzes ķermenis sintezē acetil-CoA. Šis process notiek mevalonāta biosintētiskajā ceļā. Caur HMG-CoA izejviela acetil-CoA kļūst par mevalonskābi. Mevalonāta biosintēzes ceļa galaprodukti ir dimetilalilpirofosfāts un izopentilpirofosfāts. Tikai tagad sākas faktiskā holesterīna biosintēze. Abi mejonalonāta biosintēzes ceļa galaprodukti tiek apvienoti, veidojot geranilpirofosfātu. Šis savienojums tiek pārveidots par farnesilpirofosfātu. Katrā gadījumā divi farnesilpirofosfāti tiek iesaistīti kondensācijas reakcijā un šīs reakcijas ietvaros pārveidojas par skvalēnu. Tas ražo (S) -2,3-epoksiskvalēnu, kas savukārt tiek pārveidots par lanosterolu. Lanosterīns piedalās demetilācijā. Tādējādi tas kļūst par 4,4-dimetil-5α-holesta-8,14,24-trien-3β-olu. Šajā brīdī notiek vairākas oksidēšanās reakcijas, lai iegūtu 14-demetillanosterolu. Caur zimosterīna karboksilātu oksidācijas galaprodukti tiek pārveidoti par zymosteronu. Tam seko zymosterone samazināšanās, iegūstot zymosterol. Caur 5α-holesta-7,24-dien-3β-olu iegūst 7-dehidroholesterolu. Kad šis produkts tiek hidrogenēts, beidzot veidojas holesterīns.
Slimības un kaites
Vairākas iedzimtas slimības, kas ietekmē holesterīna metabolismu, ir pazīstamas kā ģimenes hiperholesterinēmijas. Neatkarīgi no uzturs, stipri paaugstināta plazma holesterīna līmenis ir šo traucējumu gadījumā. Asinsvadu slimības un sirds uzbrukumi var attīstīties agrīnā vecumā kā sekundāras slimības. Slimību izraisa gēns kas kodē ZBL receptoru. Šī defekta dēļ ZBL receptors veidojas tikai nepilnīgi vai nav vispār. The ZBL jo īpaši skarto cilvēku līmenis ir ievērojami paaugstināts. Ksantomas raksturo klīnisko ainu. Tie ir tauku nogulsnes āda, iekšējie orgāni un centrālais nervu sistēmas. Hiperholesterinēmija nav jāskrien ģimenēs, bet to var arī iegūt. Iegūtās formas galvenokārt izraisa nepietiekams uzturs. Diabēts var būt primārā slimība. Aptaukošanās or hroniska nieru mazspēja bieži ir saistītas arī ar paaugstinātu holesterīna līmenis. Papildus diētām, narkotikas piemēram, CSE inhibitorus lieto, lai ārstētu virs vidējā līmeņa holesterīna līmenis. Statīni var kavēt holesterīna biosintēzi. Šīs inhibīcijas mērķis ir ārstēšana ar CSE inhibitoriem. Tie novērš HMG-CoA reduktāzi un tādējādi ļauj vispārīgi samazināt holesterīna koncentrāciju serumā. Tādā veidā, piemēram, sekundārā slimība arterioskleroze var palēnināt. CSE inhibitori var arī novērst ar holesterīnu saistītu sirds uzbrukumi vai citas blakus slimības, kas saistītas ar augstu holesterīna līmeni. Hipholesterinēmijas ir pretējas hiperholesterinēmijām. Zems holesterīna līmenis serumā, kā tas notiek hipoholesterinēmiju gadījumā, ir saistīts ar ļaundabīgu vēzis vairumā gadījumu. Ar karcinomu saistītas hipoholesterinēmijas gadījumā pazemināts holesterīna līmenis parasti tiek vērtēts kā visu faktoru mirstības riska faktors. Nepietiekams uzturs, AIDS, vai smagas infekcijas ir citi nopietni zema holesterīna līmeņa cēloņi. Tomēr hipoholesterinēmija var rasties arī kā iedzimtas slimības sastāvdaļa. Šādas slimības piemērs ir Tanžera slimība. Pacienti ar šo slimību jo īpaši cieš no ABL hipoholesterinēmija.
