Beta-sekretāze pieder proteāžu ģimenei. Tas ir iesaistīts beta-amiloidīda veidošanā, kam ir svarīga loma informācijas pārraidē smadzenes. Tajā pašā laikā beta-sekrēze un beta-amiloidīds spēlē nozīmīgu lomu Alcheimera slimība.
Kas ir beta-sekretāze?
Beta-sekretāze pieder proteāžu grupai, kas sadalās proteīni noteiktās vietās. Tas atrodas endoplazmas retikuluma un Golgi aparāta membrānā. Tās aktīvajā vietā ir divi aspartāta atlikumi. Šī aktīvā vietne ir lokalizēta ārpusmembrānas reģionā. Beta-sekretase ir pazīstama arī kā aspartāta proteāze. Aktīvajā formā tas attēlo dimēru. Papildus beta-sekretazei ir arī alfa- un gamma-sekretāze. Visas trīs proteāzes sašķeļ proteīnu APP (amiloidā prekursora proteīns). Beta un gamma sekrēze rada beta amiloidus. Precīza APP funkcija vēl nav zināma. Tomēr šķiet, ka amiloidiem ir svarīga loma informācijas pārraidē. Tomēr labāk zināms ir tas, ka beta-amiloidiem ir svarīga loma Alcheimera slimība. Tos var nogulsnēt kā amiloido plāksnes smadzenes.
Funkcija, efekti un lomas
Beta-sekretāzes funkcija ir sadalīt proteīnu APP beta-amiloidos. Ir divi beta-amiloidi, saukti par amiloid-beta 40 un amiloid-beta 42. Tie tiek veidoti ar divu fermenti beta-sekrēze un gamma-sekrēze. Beta-amiloidīdiem ir pretmikrobu iedarbība. Tajā pašā laikā viņi ir iesaistīti nervu šķiedru mielīna apvalku veidošanā. Tomēr amiloidīdi ir arī neirotoksiski. Tie veido tā sauktās amiloidālās plāksnes smadzenes, kas var vadīt uz Alcheimera slimība. Tomēr šīs toksiskās plāksnes veidojas tikai tad, kad olbaltumvielu APP pirmo reizi sašķeļ beta-sekrēze. Kad to sašķeļ alfa-sekretāze, ūdens-šķīstošs proteīni tiek veidoti, kas neveido plāksnes. Tomēr informācijas pārnešanai neironiem ir nepieciešams noteikts daudzums beta-amiloidīda. Zinātniskie pētījumi pat parādīja, ka beta-amiloidiem ir galvenā loma informācijas nodošanā smadzenēs. Tomēr procesu mehānisms vēl nav labi izprasts.
Veidošanās, sastopamība, īpašības un optimālie līmeņi
Beta-sekretāze ir katrā ķermeņa šūnā kā transmembrānas sastāvdaļa endoplazmatiskajā tīklojumā un Golgi aparātā. Tas pastāvīgi ģenerē beta-amiloidīdus normālā metabolismā, atdalot APP pretmikrobu aizsardzībai. Beta-amiloidu nogulsnēšanās tur nenotiek. Lielākā daļa proteīna APP izceļas no šūnas. Mazākā daļa atrodas šūnas iekšpusē. Tā ir tā sauktā transmembrānas molekula. Papildus beta-sekretazei alfa-sekrēze arī sašķeļ olbaltumvielu APP mazākos ne-amiloidos molekulas, bet tie ir ūdens šķīst un nekur netiek nogulsnēti. Atšķirībā no beta-amiloidīdiem, proteīni ko veido alfa-amiloidi, ir neiroprotektīvās īpašības. Tie aizsargā smadzenes no neirotoksiskām plāksnēm. Atdalot olbaltumvielu APP ar beta-sekretāzes palīdzību, a ūdens- vispirms tiek šķelts arī šķīstošais fragments. Tad kā otro soli atlikuma molekulu ar gamma-sekretāzi sašķeļ beta-amiloidā un APP intracelulārajā domēnā.
Slimības un traucējumi
Beta-sekretāzes loma Alcheimera slimība ir labi zināms. Kad koncentrācija beta amiloidīdu līmenis ir paaugstināts, tos var nogulsnēt smadzenēs kā amiloido plāksnes. Tas noved pie neironu nāves un līdz ar to arī smadzeņu atrofijai. Senilu plāksnīšu attīstības mehānisms vēl nav pilnībā noskaidrots. Beta-amiloidiem organismā ir svarīgas funkcijas. Jo īpaši tiem ir galvenā loma informācijas apstrādē. Tomēr, kad viņu koncentrācija kļūst pārāk augsts, tie tiek noglabāti kā plāksnes starp neironiem. Ir divi konkurējoši APP prekursora šķelšanās ceļi. APP tiek sadalīts vai nu ar alfa-sekrēzi ūdenī šķīstošos komponentos, vai ar beta- un gamma-sekretāzi beta-amiloidos. Abas reakcijas ir savstarpēji līdzsvarā. Kad šis līdzsvarot tiek novirzīts par labu otrajam noārdīšanās ceļam, Alcheimera slimība attīstās. Kā cēlonis ir atklātas vairākas mutācijas. Tomēr nekādas mutācijas, kas ietekmē beta-sekretāzi, spēlē lomu. Cita starpā ģenētiski izmainīta APP var kļūt par paaugstinātu risku Alcheimera slimība. Olbaltumvielu APP kodē a gēns 21. hromosomā. Tādējādi šī mutācija gēns var vadīt līdz Alcheimera slimībai. Dauna sindroms ir arī lielāka iespējamība attīstīties demenci pamatojoties uz senils plāksnēm. Lūk, koncentrācija proteīna APP ir palielināts, jo 21. hromosoma atrodas trīs reizes. Kopumā slimības cēlonis vēl nav pilnībā noskaidrots. Papildus ģenētiskajiem faktoriem iekaisuma procesi smadzenēs, infekcijas ar prioniem, diabēts, paaugstināts holesterīns tiek apspriesti arī līmeņi, traumas vai vides ietekme. Ir ierosināts, piemēram, palielināt alumīnijs koncentrācija pārtikā var izraisīt Alcheimera slimību. Tomēr galu galā slimības priekšnoteikums vienmēr ir senils amiloido plāksnīšu veidošanās no beta-amiloidiem. Alcheimera slimību raksturo progresējoša demenci. Kognitīvā veiktspēja samazinās, un ikdienas aktivitātes kļūst arvien grūtāk pārvaldāmas. Pagaidām ārstnieciska slimības ārstēšana nav iespējama. Palēnināt var tikai slimības procesu. Pašlaik tiek mēģināts izstrādāt tā sauktos beta-sekretāzes inhibitorus. Šie ir narkotikas kas kavē beta-sekretāzes aktivitāti, lai apturētu slimības procesu Alcheimera slimības gadījumā. Pagaidām tirgū nav beta-sekretāzes inhibitoru. Attiecīgā zāļu izstrāde joprojām ir agrīnā fāzē. Tādējādi saskaņā ar vispārējām aplēsēm zāļu sākšana pret Alcheimera slimību ir paredzēta ne agrāk kā 2018. gadā.
