Tirozīna kināze

Kas ir tirozīna kināze?

Tirozīna kināze ir specifiska fermenti kas funkcionāli piešķirti olbaltumvielu kināzēm bioķīmiskā nozīmē. Olbaltumvielu kināzes atgriezeniski (pretreakcijas iespēja) pārnes fosfāta grupas uz aminoskābes tirozīna OH grupu (hidroksilgrupa). Fosfātu grupa tiek pārnesta uz cita proteīna tirozīna hidroksigrupu. Izmantojot šo iepriekš aprakstīto atgriezenisko fosforilēšanu, tirozīna kināzes var izšķiroši ietekmēt proteīni un tāpēc tiem ir svarīga loma signāla pārvades ceļos. Tirozīna kināžu kā zāļu mērķa funkcija tiek izmantota galvenokārt terapeitiski, piemēram, onkoloģijā.

Uzdevums un funkcija

Tirozīna kināzes vispirms jāsadala ar membrānu saistītās un ar membrānu nesaistītās tirozīna kināzēs, lai izprastu to funkciju. Tirozīna kināzēm, kas saistītas ar membrānu, var būt sava proteīnkināzes aktivitāte, līdz ar to kināzes funkcija tiek aktivizēta kā receptoru kompleksa sastāvdaļa šūnu membrānu. Pretējā gadījumā ar membrānu saistītās tirozīna kināzes var būt funkcionāli saistītas ar receptoru kompleksu, bet var nebūt tieši lokalizētas tajā.

Šajā gadījumā tirozīna kināze un receptors izveido saiti, caur kuru īpašs signāls tiek nosūtīts uz kināzi caur receptoru. Tirozīna kināzes gadījumā, kas nav saistīts ar membrānu, kināze atrodas vai nu šūnas citoplazmā, vai kodolā. Atkarībā no konstrukcijas uzbūves ar saistīto funkciju var sniegt dažādus tirozīna kināžu piemērus.

Tirozīna kināžu, kas saistītas ar membrānu, piemēri ir insulīna receptoru, EGF receptoru, NGF receptoru vai PDGF receptoru. Tas parāda, ka signalizācijas kaskādes, izmantojot tirozīna kināzes, ir vitāli svarīgi procesi cilvēka ķermenī. The insulīna receptors regulē insulīna izdalīšanos no aizkuņģa dziedzeris saistībā ar ēdienreizēm.

EGF receptoriem ir specifiskas saistīšanās vietas vairākiem ligandiem, ieskaitot EGF vai TNF-alfa. Kā olbaltumvielu ligands EGF (epidermas augšanas faktors) spēlē nozīmīgu lomu kā augšanas faktors (šūnu proliferācija un diferenciācija). Savukārt TNF-alfa ir viens no spēcīgākajiem pretiekaisuma marķieriem cilvēka ķermenī, un tam ir svarīga diagnostikas loma iekaisuma diagnostikā.

Savukārt PDGF ir augšanas faktors, ko atbrīvo trombocīti (asinis trombocīti), kas izraisa brūces aizvēršanos un, saskaņā ar pašreizējiem pētījumu rezultātiem, spēlē arī lomu plaušu hipertensijas attīstībā. Tirozīna kināzes, kas nav saistītas ar membrānu, ir ABL1 un Janus kināzes. Principā signalizācijas kaskāde ar specifisku informāciju vienmēr notiek tādā pašā stereotipiskā veidā kā tirozīna kināze.

Pirmkārt, piemērotam ligandam jāpiesaistās receptoram, kas parasti atrodas uz šūnu virsmas. Šis savienojums parasti tiek izveidots ar liganda un receptora vienotu olbaltumvielu struktūru (atslēgas bloķēšanas princips) vai saistoties ar noteiktām receptoru ķīmiskajām grupām (fosfātu, sulfātu grupas utt.). Saistība maina receptora olbaltumvielu struktūru.

Īpaši tirozīna kināzēs receptors veido homodimērus (divas identiskas olbaltumvielu apakšvienības) vai heterodimērus (divas dažādas olbaltumvielu apakšvienības). Šī tā dēvētā dimerizācija var izraisīt tirozīna kināžu aktivāciju, kas, kā jau minēts iepriekš, atrodas tieši receptorā vai receptora citoplazmas pusē (vērsta pret šūnu iekšpusi). Izmantojot aktivāciju, receptora tirozīna atlikumu hidroksigrupas ir saistītas ar fosfātu grupām (fosforilēšana).

Šī fosforilēšana rada atpazīšanas vietas intracelulāri lokalizētām vietām proteīni, kas pēc tam var saistīties ar tiem. Viņi to dara, izmantojot noteiktas secības (SH2 domēnus). Pēc saistīšanās ar fosfātu grupām tiek aktivizētas ļoti sarežģītas signāla kaskādes šūnas kodols, kas savukārt noved pie fosforilēšanas.

Jāatzīmē, ka fosforilēšana ar tirozīna kināzēm var ietekmēt proteīni abos virzienos. No vienas puses, tos var aktivizēt, bet, no otras puses, tos var arī deaktivizēt. Tādējādi kļūst skaidrs, ka tirozīna kināzes aktivitātes disbalanss var izraisīt ar augšanas faktoru saistīto procesu pārmērīgu stimulāciju, kas galu galā noved pie līdz paaugstinātai ķermeņa šūnu proliferācijai un de-diferenciācijai (šūnu ģenētiskā materiāla zudums). Tie ir klasiskie audzēja attīstības procesi. Tomēr tirozīna kināžu nepilnīgajiem regulēšanas mehānismiem ir arī izšķiroša loma diabēts cukura diabēts (insulīna receptoru), arterioskleroze, plaušu hipertensija, noteiktas formas leikēmija (īpaši CML) vai nesīkšūnu plaušu vēzis (NSCLC).