Alkilēšana raksturo alkilgrupas pārvietošanos no vienas molekulas uz otru. Alkilācijām ir mutagēna un kancerogēna iedarbība, jo DNS un RNS bieži uzbrūk un izmaina alkilējošie līdzekļi. Tā sauktos alkilējošos līdzekļus medicīnā izmanto, no vienas puses, lai kavētu šūnu augšanu kā citostatiskie līdzekļi un, no otras puses, ir vēzis vai radīt iedzimtus bojājumus pēcnācējiem.
Kas ir alkilēšana?
Alkilēšana raksturo alkilgrupas pārvietošanos no vienas molekulas uz otru. Bieži vien alkilējošie līdzekļi uzbrūk un izmaina DNS un RNS. Dažām ķīmiskajām vielām rodas spēja izraisīt alkilēšanu mutagēna un kancerogēna iedarbība. Alkilēšana ietver alkilgrupu nodošanu. Īpašs alkilēšanas gadījums ir metilēšana. Metilgrupa pieder arī alkilgrupām. Tomēr metilēšana organismā vienmēr notiek fizioloģiskos apstākļos, bet alkilgrupas ar vairāk nekā vienu ogleklis atomu parasti izraisa ķermenim svešas vielas. DNS metilēšana ir atbildīga par epigenētiskām izmaiņām. Turklāt organismā notiek arī daudzas citas metilēšanas reakcijas. Šajās reakcijās metilgrupas tiek pārnestas uz īpašām funkcionālām grupām, piemēram, hidroksi, amino vai sulfhidrilgrupām. Pārnesot etilgrupu, propilgrupu vai pat augstākas ķēdes alkilgrupas, īpaši tiek ietekmēts ģenētiskais materiāls. Jo vairāk alkilgrupu saistās ar DNS, jo biežāk DNS pavedieni saplīst. Turklāt dažādi pavedieni var arī saistīties viens ar otru. Visbeidzot, augstākas ķēdes alkilēšanas vienmēr vadīt uz nukleīnskābes izmaiņām molekulas. Nukleīnskābes izmaiņu rezultātā cita starpā tiek kavēta šūnu augšana.
Funkcija un uzdevums
Alkilēšanas augšanu kavējošās iedarbības dēļ iespējamie pielietojumi vēzis ieteicama ārstēšana. Lai gan alkilējošajiem savienojumiem ir kancerogēna iedarbība, tie vienlaikus var apturēt esošo cilvēku kavēto augšanu vēzis šūnas. Iznīcinot DNS, tā sauktajos šūnu cikla kontrolpunktos augšana tiek pārtraukta proliferējošās šūnās (dalošās šūnas). Šūna lēnām mirst. Tas attiecas uz vēža šūnām, kā arī uz šūnām, kuras fizioloģiskos apstākļos spēcīgi aug, piemēram, imūnās šūnas, gļotādas šūnas, mati sakņu šūnas un dzimumšūnas. Kaut arī DNS izmaiņas notiek katrā šūnā, vislielākā ietekme un intensitāte ir proliferējošās šūnās. Tādējādi visvairāk tiek ietekmētas šūnas, kas dalās īpaši ātri. Tas ir pamats citostatiskā līdzekļa selektīvajai iedarbībai narkotikas uz vēža šūnām. Šī iemesla dēļ vēža ārstēšanai tiek izmantoti daudzi alkilējošie citostatiskie līdzekļi terapija kā daļa no ķīmijterapija. Ilgstoši lietojot šīs vielas, palielinās to kaitīgums, jo lēnāk augošās šūnas arī ir ģenētiski modificētas mazākā mērā. Īpašā metilēšanas gadījumā arī DNS tiek metilēta lielā mērā. Tomēr ģenētiskas izmaiņas nenotiek. Bāzes secība paliek nemainīga. Metilgrupas ir piesaistītas tikai citidīnam. Metilētie DNS laukumi ir neaktīvi, tāpēc ģenētisko kodu šeit vairs nevar nolasīt. Tas noved pie epigenētiskām izmaiņām DNS. Tādējādi DNS tiek modificēts, bet ģenētiskais kods paliek neskarts. Epigenētisko izmaiņu dēļ ķermenis mainās arī fenotipa modifikāciju veidā. Tieši šie procesi ir atbildīgi par vides ietekmi uz raksturīgo pazīmju veidošanos un izpausmi, kuras genotips nav pilnībā noteicis. Atsevišķu šūnu diferenciācija dažādos orgānos un audos ir saistīta arī ar epigenētiskām izmaiņām. Diferencēšanu izraisa dažādu šūnu tipu gēnu diferenciālā aktivitāte.
Slimības un traucējumi
Pamats ķīmijterapija ir balstīts uz alkilējošo vielu citostatisko efektu. Tomēr tajā pašā laikā ķīmijterapeitisko līdzekļu smagās blakusparādības ir arī to alkilējošās iedarbības dēļ. Šie līdzekļi terapeitiski iedarbojas uz vēzi, pateicoties to augšanu kavējošajai ietekmei uz šūnām. Vēža šūnas augt ātrākais. Tāpēc tie tiek skarti visvairāk. Tomēr tiek traucēta arī imūno šūnu, gļotādu šūnu vai dzimumšūnu augšana. Rezultātā plaši pazīstamās ķīmijterapija kas izpaužas kā uzņēmība pret infekcijām, nelabums, vemšana, anēmija, matu izkrišana, sausa gļotāda un citi nepatīkami simptomi. Svarīgi ķīmijterapijas citostatiskie līdzekļi ir slāpeklis- zaudētie savienojumi, alkilsulfonāti, nitrozourīnvielas grupas un dažādas citas vielu grupas. Viņiem visiem kopīgs ir alkilējošs efekts uz DNS, kas procesā tiek iznīcināta. Visas aktīvās vielas var lietot vēža gadījumā terapija, bet tām ir attiecīgas nepatīkamas blakusparādības. Ja veselīga persona nonāk saskarē ar šīm vielām, palielinās viņa risks saslimt ar vēzi. Šo vielu īstermiņa ietekme ir apturēt šūnu dalīšanos un izraisīt šūnu nāvi. Pakāpeniskas izmaiņas DNS lēnām augošajās šūnās var arī vadīt to pārveidošanai vēža šūnās ilgākā laika posmā. Alkilējošie ķīmiskie savienojumi rūpniecībā un pārtikas rūpniecībā dažos gadījumos arī rada kancerogēnu un mutagēnu iedarbību. Tie ietver dimetilsulfātu ķīmijas rūpniecībā un auksts sterilizatori dimetildikarbonāts un dietildikarbonāts pārtikas rūpniecībā. Organisma pašas metilēšanas var arī vadīt slimībām, ja tās rodas nepareizi. Tādējādi palielinājās vai samazinājās gēns aktivitātes pamatā ir DNS metilēšana. Tomēr, ja metilēšana ir nepareiza, attīstās slimības. Piemēram, nepareizas formas rezultātā audzēji var attīstīties gēns aktivizēšana. Tas ir taisnība, ja normatīvie akti gēns jo šūnu dalīšanās ir neaktīva. Bet tādu gēnu aktivācija, kuriem parasti vajadzētu būt neaktīviem, var izraisīt arī šūnu deģenerāciju. Dažādos audzējos ir atrasti atšķirīgi metilēšanas modeļi atbilstošajos veselajos audos. Nav svarīgi, vai metilēšanas pakāpe ir pārāk spēcīga vai pārāk vāja.
