Meklē "mērķi"
Pat pirms tiek veikti testi ar jaunām vielām, pētnieki apsver, kādas īpašības piemīt meklētajai vielai vai kādu reakciju tai vajadzētu izraisīt organismā. Tas varētu būt, piemēram, asinsspiediena pazemināšanās, noteiktas kurjervielas bloķēšana vai hormona izdalīšanās.
Pētnieki meklē piemērotu “mērķi”, proti, uzbrukuma punktu slimības procesā, kur var lietot aktīvo vielu un tādējādi pozitīvi ietekmēt slimības procesu. Vairumā gadījumu mērķis ir enzīms vai receptors (hormonu vai citu kurjervielu šūnu dokstacijas vieta). Dažreiz pacientam trūkst arī noteiktas vielas. Šajā gadījumā ātri kļūst skaidrs, ka meklētās zāles ir paredzētas, lai kompensētu šo trūkumu. Labi zināms piemērs ir insulīns cukura diabēta gadījumā.
Meklējiet aktīvo sastāvdaļu
Testējamās vielas parasti ražo ķīmiski, ti, sintētiski. Taču jau kādu laiku arvien lielāku nozīmi iegūst arī ģenētiski modificētas vielas. Tos iegūst, izmantojot ģenētiski modificētas šūnas (piemēram, noteiktas baktērijas), un tie veido biofarmaceitisko līdzekļu (bioloģisko zāļu) pamatu.
Optimizācija
Vairumā gadījumu atrastie “trāpījumi” joprojām ir jāoptimizē. Dažkārt, piemēram, vielas efektivitāti var palielināt, nedaudz mainot tās struktūru. Šajos eksperimentos zinātnieki bieži strādā ar datorsimulācijām, kuras var izmantot, lai iepriekš novērtētu vielas ķīmisko izmaiņu ietekmi. Ja prognoze ir laba, viela tiek pielāgota dzīvē, proti, laboratorijā. Pēc tam vēlreiz pārbauda tā ietekmi uz mērķi.
Tādā veidā pētnieki pakāpeniski uzlabo jaunu aktīvo vielu, kas parasti aizņem vairākus gadus. Labākajā gadījumā viņi galu galā sasniedz punktu, kurā viela ir gatava nākamajam solim: tā tiek reģistrēta patentam un pēc tam tiek pakļauta preklīniskajiem pētījumiem kā tā sauktā zāļu kandidāte.
Preklīniskie pētījumi
- Kā tas uzsūcas?
- Kā tas tiek izplatīts organismā?
- Kādas reakcijas tas izraisa?
- Vai tas tiek metabolizēts vai sadalīts?
- Vai tas izdalās?
Otrkārt, zinātnieki precīzi pēta, kāda ir vielas ietekme uz mērķi, cik ilgi tas ilgst un kāda deva ir nepieciešama.
Tomēr galvenokārt preklīniskie pētījumi palīdz atbildēt uz jautājumiem par zāļu kandidāta toksicitāti. Vai viela ir toksiska? Vai tas var izraisīt vēzi? Vai tas spēj mainīt gēnus? Vai tas var sabojāt embriju vai augli?
Daudzi narkotiku kandidāti neiztur toksicitātes testus. Tikai tām vielām, kas iztur visus drošības testus, ir atļauts ieiet nākamajā izstrādes fāzē ar pētījumiem ar cilvēkiem (klīniskos izmēģinājumus).
Kad vien iespējams, preklīniskos testus veic mēģenēs, piemēram, šūnu kultūrām, šūnu fragmentiem vai izolētiem cilvēka orgāniem. Tomēr dažus jautājumus var noskaidrot tikai dzīvu veselu organismu pārbaudēs, un tam ir nepieciešami eksperimenti ar dzīvniekiem.
Klīniskie pētījumi
Klīniskajos pētījumos zāļu kandidāts pirmo reizi tiek pārbaudīts uz cilvēkiem. Ir izšķirti trīs studiju posmi, kas balstās viens uz otru:
- I fāze: zāļu kandidātu pārbauda ar nelielu skaitu veselu brīvprātīgo (testa subjektu).
- III fāze: testēšana pašlaik tiek veikta lielam skaitam pacientu.
Katrs pētījuma posms ir iepriekš jāapstiprina kompetentajām iestādēm: no vienas puses, tas ietver atbildīgo valsts iestādi — vai nu Federālo zāļu un medicīnas ierīču institūtu (BfArM) vai Pola Ērliha institūtu (PEI), atkarībā no zālēm. kandidāts. Otrkārt, katram klīniskajam izmēģinājumam ir jāsaņem ētikas komitejas (kurā ir ārsti, juristi, teologi un nespeciālisti) apstiprinājums. Šī procedūra ir paredzēta, lai jo īpaši izmēģinājuma dalībniekiem nodrošinātu vislabāko iespējamo aizsardzību.
Zāļu ražotājs, kas ir izstrādājis zāļu kandidātu, pats var veikt klīniskos izmēģinājumus. Vai arī tā var pasūtīt “klīnisko pētījumu organizācijai” (CRO). Šis ir uzņēmums, kas specializējas klīnisko pētījumu veikšanā.
I fāzes studijas
Testa subjekti I fāzē parasti ir 60 līdz 80 veseli pieaugušie, kas ir brīvprātīgi pieteikušies piedalīties. Pēc tam, kad pētījuma dalībnieki ir pilnībā informēti un devuši savu piekrišanu, viņiem sākotnēji tiek ievadīts tikai neliels daudzums aktīvās vielas.
Tablete, šļirce vai ziede?
Kad I fāze ir veiksmīgi pabeigta, sāk darboties tā sauktā galēnika: tagad zinātnieki strādā pie optimālā “iepakojuma” aktīvajai vielai – vai tā jāievada kā tablete, kapsula, svecīte, šļirce vai infūzija vēnu?
Atbilde uz šo jautājumu ir ļoti svarīga: ievadīšanas forma būtiski ietekmē to, cik droši, cik ātri un cik ilgi aktīvā viela spēj pildīt savu uzdevumu organismā. Tas ietekmē arī iespējamo blakusparādību veidu un stiprumu. Piemēram, dažas aktīvās sastāvdaļas ir daudz labāk panesamas kā injekcijas, nekā tad, ja tās caur kuņģa-zarnu traktu nonāk organismā tablešu veidā.
Galēniķi arī pārbauda, vai un kādas palīgvielas jāpievieno jaunajam preparātam. Piemēram, tas var būt kaut kas, kas uzlabo zāļu garšu vai kalpo kā nesējs vai konservants.
Vairāk par īstā “iepakojuma” meklēšanu jaunai aktīvajai vielai un piemērotām palīgvielām var lasīt rakstā Galēnika – zāļu ražošana.
II un III fāzes pētījumi
Pēc veseliem brīvprātīgajiem I fāzē ir pacientu kārta pārbaudīt zāļu kandidātu, sākot no II fāzes:
- III fāze: šeit tiek pārbaudīts tas pats, kas II fāzē, tikai ar ievērojami vairāk pacientu (vairākiem tūkstošiem). Turklāt uzmanība tiek pievērsta iespējamai mijiedarbībai ar citām zālēm.
Abās fāzēs tiek salīdzinātas dažādas ārstēšanas metodes: tikai daži pacienti saņem jaunās zāles, pārējie saņem parastās vai parastās standarta zāles vai placebo – zāles, kas izskatās tieši tāpat kā jaunās zāles, bet nesatur aktīvās vielas. (placebo). Parasti ne pacients, ne ārstējošais ārsts nezina, kurš ko saņem. Šādi “dubultakli pētījumi” ir paredzēti, lai novērstu ārstu un pacientu cerības, bailes vai skeptisku attieksmi, kas ietekmē ārstēšanas rezultātu.
Apstiprinājuma piešķiršana
Pat ja jaunais medikaments ir izturējis visus noteiktos pētījumus un testus, to nevar pārdot tāpat vien. Lai to izdarītu, farmācijas uzņēmumam vispirms ir jāpieprasa tirdzniecības atļauja no kompetentās iestādes (skatīt tālāk: Apstiprināšanas iespējas). Šī iestāde rūpīgi pārbauda visus pētījuma rezultātus un pēc tam, labākajā gadījumā, piešķir ražotājam atļauju laist tirgū jauno medikamentu.
Phase IV
Ja nepieciešams, regulatīvā iestāde pieprasa ražotājam pievērst uzmanību šīm jaunatklātajām blakusparādībām lietošanas instrukcijā. Tomēr tas var arī noteikt lietošanas ierobežojumus: ja, piemēram, ir atklātas retas, bet nopietnas blakusparādības nieru rajonā, iestāde var nolemt, ka zāles vairs nedrīkst lietot cilvēkiem ar esošu nieru slimību.
Ārkārtējos gadījumos varas iestādes var arī pilnībā atsaukt zāļu apstiprinājumu, ja laika gaitā ir konstatēti nepieņemami riski. Tomēr dažreiz ražotājs labprātīgi izņem šādu preparātu no tirgus.
Ārsti arī protokolos fiksē, kā jaunās zāles sevi pierāda viņu pacientu ikdienas lietošanā. Ražotājs izmanto šādu novērojumu pētījumu rezultātus, piemēram, lai uzlabotu preparāta devu vai zāļu formu.
Dažkārt arī ikdienas praksē izrādās, ka aktīvā viela palīdz arī pret citām slimībām. Pēc tam ražotājs parasti veic turpmākus pētījumus šajā virzienā – ar jauniem II un III fāzes pētījumiem. Ja tas izdodas, ražotājs var pieteikties arī šīs jaunās indikācijas apstiprināšanai.
Apstiprināšanas iespējas
Principā farmācijas uzņēmums var pieteikties uz jaunu zāļu tirdzniecības atļauju vai nu visā ES, vai tikai vienā dalībvalstī:
Reģistrācijas apliecības pieteikumus iesniedz tieši Eiropas Zāļu aģentūrai (EMA). Turpmākajā pārskatā ir iesaistītas arī ES dalībvalstu regulējošās iestādes. Ja pieteikums tiks apstiprināts, produktu var pārdot jebkur ES. Šī apstiprināšanas procedūra ilgst vidēji pusotru gadu un ir obligāta dažām zālēm (piemēram, biotehnoloģiski ražotiem preparātiem un vēža zālēm ar jaunām aktīvām sastāvdaļām).
Valsts atļauju piešķiršanas procedūra
Pieteikums atļaujas saņemšanai tiek iesniegts valsts iestādēm un tāpēc tikai attiecīgajā valstī. Vācijā par to ir atbildīgs Federālais zāļu un medicīnas ierīču institūts (BfArM) un Pola Ērliha institūts (PEI). BfArM ir atbildīgs par lielāko daļu cilvēkiem paredzēto zāļu, PEI par serumiem, vakcīnām, testa alergēniem, testa serumiem un testa antigēniem, asinīm un asins produktiem, audiem un zālēm gēnu terapijai un šūnu terapijai.
Zāļu licencēšana vairākās ES valstīs
Turklāt ir vēl divas iespējas, ja farmācijas uzņēmums vēlas iegūt tirdzniecības atļauju vairākās ES valstīs:
- Savstarpējās atzīšanas procedūra: ja kādā Eiropas Ekonomikas zonas valstī jau ir nacionālā zāļu reģistrācijas apliecība, citas dalībvalstis to var atzīt “Savstarpējās atzīšanas procedūras” (MRP) ietvaros.
Jaunu zāļu reģistrācijas apliecības pieteikšana farmācijas uzņēmumiem izmaksā ļoti dārgi. Piemēram, pilnīgi jaunas aktīvās vielas reģistrācijas pieteikuma izskatīšana EMA vienkāršākajā gadījumā izmaksā ap 260,000 XNUMX eiro.
Standarta autorizācija
Dažas zāles tiek izlaistas pārdošanai, izmantojot standarta tirdzniecības atļauju. Tie nav jaunizveidoti preparāti, bet gan tie, kuru izgatavošanas pamatā ir noteiktas likumdevēja noteiktās monogrāfijas. Turklāt šīs zāles nedrīkst radīt risku cilvēkiem vai dzīvniekiem. Monogrāfijā (piemēram, paracetamola svecītēm 250 mg) ir precīzi noteikts attiecīgā preparāta sastāvs un deva – tāpat kā lietošanas joma.
Piemēram, farmaceiti var arī sagatavot un pēc tam pārdot fizioloģisko šķīdumu saskaņā ar norādījumiem attiecīgajā farmakopejas monogrāfijā. Tomēr viņiem ir jādeklarē regulatīvajai iestādei un kompetentajai valsts iestādei par šādas standarta atļaujas izmantošanu.
Citi zāļu reģistrācijas ceļi
Papildus parastajai atļauju piešķiršanas procedūrai ES piedāvā arī iespējas jaunas zāles padarīt pieejamas agrāk nekā parasti. Tās nav tikai ātras autorizācijas. Drīzāk ir dažādi veidi, kā nodrošināt, ka pacienti var gūt labumu no aktīvām vielām pat bez tradicionālās zāles apstiprināšanas. Eksperti runā par tā sauktajiem adaptīvajiem ceļiem:
Grūtību programmas (līdzjūtīga izmantošana)
Šeit ļoti specifiski pacienti saņem medikamentus, kuriem faktiski vēl tiek veikti klīniskie pētījumi. Priekšnoteikums ir tas, ka nav citas ārstēšanas iespējas un pacients nevar piedalīties atbilstošā pētījumā par šo medikamentu. Šie atbrīvojumi jāpiesakās katram pacientam atsevišķi.
Apstiprinājums ar nosacījumu (apstiprinājums ar nosacījumu)
- Nosacītā tirdzniecības atļauja ir ierobežota laikā.
- Ražotājam ir jāiesniedz trūkstošie pierādījumi, kas nepieciešami regulārai tirdzniecības atļaujai
Nosacītu apstiprinājumu izmanto pandēmiju gadījumā, piemēram, lai ātri nodrošinātu piemērotu medikamentu pret infekcijas slimību.
Zāļu apstiprināšana ārkārtas apstākļos (apstiprināšana izņēmuma apstākļos)
Šo īpašo procedūru izmanto, piemēram, retām slimībām. Tā kā pacientu ir ļoti maz, farmācijas uzņēmumam nav iespējams iesniegt testēšanai citādi nepieciešamo datu apjomu. Tomēr ar šāda veida zāļu apstiprināšanu ražotājam parasti katru gadu jāpārbauda, vai ir pieejami jauni dati un konstatējumi.
Paātrināta zāļu apstiprināšana (paātrināta novērtēšana)
Šeit apstiprinājuma dokumentus ātrāk izskata un novērtē atbildīgā NMP komiteja – 150 dienās ierasto 210 vietā. Šis ceļš ir iespējams, ja ir perspektīva aktīvā viela slimībai, kas vēl nav pienācīgi ārstēta.
Prioritārās zāles (PRIME)
Ritošā pārskatīšana
Steidzami nepieciešamo zāļu un vakcīnu gadījumā EMA var – kā jau minēts – apstiprināt aktīvās vielas “nosacīti” vai sadarboties ar ražotājiem agrīnā stadijā pirms galīgās apstiprināšanas. Svarīgos gadījumos pirms šiem apstiprinājumiem sākas tā sauktā slīdošā pārskatīšanas procedūra. Eksperti izvērtē esošos datus, pirms ražotājs var iesniegt apstiprināšanai visus pārējos attiecīgos dokumentus. Turklāt viņi nepārtraukti pārskata visus jaunos rezultātus, kas izriet no turpmākiem pētījumiem.
Piemēram, EMA izmantoja slīdošās pārskatīšanas procedūru vīrusu zāļu Remdesivir apstiprināšanai koronavīrusa pandēmijas laikā. Koronavīrusu vakcīnu apstiprināšanas procesa ietvaros eksperti arī pārskatīja jau pieejamos un pēc tam notiekošo III fāzes izmēģinājumu laikā iegūtos rezultātus.
Zāles bērniem
Jaunās zāles parasti tiek pakļautas vairākiem pētījumiem, pirms tās tiek laist tirgū. Tomēr vienai pacientu grupai pētījumos jau sen ir pievērsta mazāka uzmanība: bērniem un pusaudžiem. Nepilngadīgo ārstēšanai pieaugušajiem pārbaudīto zāļu devas bieži tika vienkārši samazinātas.
Nepilngadīgo apstiprināšanas pārbaudēm ir jēga, jo bērnu un pusaudžu ķermenis bieži reaģē uz narkotikām savādāk nekā pieaugušo. Tāpēc efektivitāte un panesamība var atšķirties. Tādēļ deva parasti ir jāpielāgo nepilngadīgajiem. Daudzos gadījumos arī bērniem paredzētajām zālēm nepieciešama cita zāļu forma – piemēram, pilieni vai pulveris lielo tablešu vietā, ko saņem pieaugušie pacienti.
Augu izcelsmes zāles
Izstrādājot jaunas augu izcelsmes zāles (fitoterapeitiskos līdzekļus), ir grūti pierādīt efektivitāti, kā tas tiek prasīts klīnisko pētījumu veidā:
Lai gan ķīmiskās zāles parasti satur ne vairāk kā vienu vai divas tīras vielas, katrs augs ražo aktīvo sastāvdaļu maisījumu. Vairumā gadījumu šis maisījums atšķiras arī dažādās auga daļās. Piemēram, nātres garšaugs var ietekmēt nieres, bet nātru saknes – uz prostatas hormonu vielmaiņu. Turklāt šie aktīvo vielu maisījumi ļoti atšķiras atkarībā no auga izcelsmes un sagatavošanas, kas arī ietekmē to efektivitāti.
Tā kā E komisijas monogrāfijas nav atjauninātas kopš 1994. gada, tā vietā tagad tiek izmantotas Augu izcelsmes zāļu komitejas (HMPC) monogrāfijas. Šī ir Eiropas Zāļu aģentūras komiteja, kas ir atbildīga par augu izcelsmes zālēm. Tā ir atbildīga par šādu zāļu zinātnisko novērtēšanu.
Tradicionālās augu izcelsmes zāles ir jānošķir no mūsdienu augu izcelsmes zālēm: šeit ir nepieciešama reģistrācija, nevis atļauja. Vairāk par to nākamajā sadaļā.
Reģistrācija autorizācijas vietā
Kā “īpašas terapeitiskās indikācijas” tradicionālās augu izcelsmes zāles, piemēram, homeopātiskie preparāti, ir atbrīvotas no pienākuma iegūt tirdzniecības atļauju. Tā vietā viņiem ir nepieciešama reģistrācija:
Tāpat kā “parasto” zāļu atļaujas gadījumā, jāiesniedz pierādījumi par homeopātisko vai tradicionālo augu izcelsmes zāļu drošumu un atbilstošu farmaceitisko kvalitāti.
No otras puses, klīniskie pētījumi, lai pierādītu efektivitāti, kā noteikts tradicionālo zāļu apstiprinājumā, nav nepieciešami, lai uzņēmums pārdotu ne homeopātiskās, ne tradicionālās augu izcelsmes zāles.
Atšķirībā no tradicionālajām zālēm, ko izmanto tradicionālajā medicīnā, alternatīvajiem līdzekļiem parasti trūkst plašu zinātnisku pierādījumu par efektivitāti, jo īpaši tāpēc, ka nav nepieciešama sarežģīta zāļu apstiprināšanas procedūra.
