Valproiskābi ir dabiski nesaturoša karbonskābe. Pirmo reizi tas tika sintezēts 1881. gadā un tiek izmantots kā pretepilepsijas līdzeklis. To nedrīkst lietot grūtniecēm vai sievietēm, kas baro bērnu ar krūti.
Kas ir valproiskābe?
Valproiskābi ir dabiski nesaturoša karbonskābe. Karbonskābes ir organiski savienojumi, kuriem ir viena vai vairākas karboksigrupas (-COOH). Valproiskābi un tā sāļi (ko sauc par valproātiem) lieto medicīniski kā pretepilepsijas zāles (pretkrampju līdzekļi). Valproīnskābes ķīmiskā formula ir C8H16O2 un tā molārs masa ir 144.21 g-mol-1. Valproīnskābe pirmo reizi tika sintezēta 1881. gadā. Sākotnēji to izmantoja kā šķīdinātāju ūdens-šķīstošās vielas. Valproīnskābe tiek sintezēta no izejvielām etilcianoacetāta un diviem ekvivalentiem 1-brompropāna. Ar pievienošanu nātrijs etanolāta, šīs ziepes reaģē caur karbonil savienojuma enola formas anjonu, iegūstot α, α-dipropilcianoacetiķi esteris. Pamata vidē esteris pēc tam notiek šķelšanās un dekarboksilēšana. Šie procesi rada dipropilacetonitrilu, kuru reakcijā ar var pārveidot par valproīnskābi ūdens (hidrolīze). Maloniski esteris sintēze ir alternatīva iepriekš aprakstītajai valproiskābes sintēzei.
Farmakoloģiskā darbība
Valproāti sāļi - valproīnskābes, kas pārvēršas par valproīnskābi kuņģis, galvenokārt tiek izmantoti epilepsija. Lietošana var būt iekšķīgi vai intravenozi. The absorbcija valproiskābes ir ļoti ātra, un ir arī plazma saistīšanās ar olbaltumvielām vairāk nekā 90%. Valproīnskābe tiek metabolizēta aknu veidā; mazāk nekā 3% zāļu izdalās nemainītā veidā ar urīnu. Valproiskābes pusperiods plazmā ir 14 stundas. Tomēr jāatzīmē, ka tas var samazināties kombinācijā ar citiem epilepsijas līdzekļiem narkotikas. Valproīnskābes iedarbība ir saistīta ar tās spēju aizvērt jonu kanālus centrālajā daļā nervu sistēmas. Aizverot jonu kanālus, joni vairs nevar iekļūt šūnās un izraisīt darbības potenciālu. Abi nātrijs un kalcijs jonu kanālus ietekmē šī valproiskābes darbība. Šie divi jonu kanāli ir atbildīgi par darbības potenciāla palielinātu parādīšanos epilepsija. Turklāt valproīnskābe pastiprina BSA darbību neiromeditors GABA, kavējot GABA sadalīšanos, vienlaikus stimulējot GABA sintēzi. The neiromeditors GABA noved pie palielināta hlorīds jonus šūnā, kā rezultātā samazinās šūnas uzbudināmība. Turklāt valproiskābe traucē epigenētisko sistēmu, tostarp ar acetilēšanas palīdzību, kas var mainīt šūnas un atsevišķu gēnu aktivitāti. Valproīnskābe nomāc histona deacetilāzes enzīmu, tādējādi atbrīvojot Blīvums DNS iepakojuma. Izmantojot histonu acetilēšanas pakāpi, valproiskābe modulējas gēns aktivitāte. Šis mehānisms izraisa embriju malformācijas, tāpēc grūtniecēm valproīnskābi nevajadzētu lietot. Turklāt tas padara valproīnskābi par potenciālu līdzekli vēzis terapija, kā gēns ekspresija ir būtisks audzēju veidošanās aspekts. Modulējot gēns aktivitāte, valproīnskābe spēj vai nu ļaut normālai gēnu aktivitātei, novēršot gēnu bloķēšanu, vai izraisīt šūnu nāvi. Šī valproiskābes ietekme pašlaik tiek turpināta.
Medicīniska lietošana un lietošana
Valproīnskābi lieto kā pretepilepsijas līdzekli. Tas ir paredzēts vispārinātām formām epilepsija, grand mal epilepsijas un nepilngadīgo miokloniskās epilepsijas, bipolāru traucējumu, šizofrēnijas tipa psihozes, atkarības traucējumu, ugunsizturīgo pamošanās depresija, migrēna profilakse un kopu galvassāpes profilakse. Attiecībā uz pēdējām divām indikācijām valproīnskābei nav apstiprinājuma, lai gan tā ir efektīva. Maziem bērniem valproiskābi var lietot tikai tad, ja tā ir cita pretepilepsijas zāles nevar izmantot. Ilgstošas fāzes profilaksei bipolāru traucējumu gadījumā nav pietiekamu pierādījumu par ieguvumu, tāpēc šai indikācijai nav apstiprinājuma.
Riski un blakusparādības
Valproīnskābi nevajadzētu lietot grūtniecēm, jo tas izraisa KSH attīstības traucējumus embrijs. Turklāt ir pierādījumi, ka valproiskābes lietošana laikā grūtniecība noved pie kognitīvo traucējumu bērniem. Jo īpaši problēmas ar verbālajām prasmēm un atmiņa ir izplatītas. Turklāt bērniem ir bieži sastopami traucējumi no autisms spektru līdz faktiskajam autismam ieskaitot. Valproīnskābi nedrīkst lietot arī zīdīšanas laikā. Laikā var rasties dažādas blakusparādības terapija ar valproīnskābi. Tie bieži ietver niezi un izsitumus, galvassāpes, reibonis, kustību nestabilitāte un redzes traucējumi, apetītes zudums vai apetītes palielināšanās, svara zudums vai palielināšanās, miegainība, trīce, Nistagms (nekontrolēta, ritmiska orgāna kustība; parasti acīs), pārejoša matu izkrišana, smaga un dažreiz letāla aknas bojājums, dzirdes zaudēšana, maņu disfunkcija un jutīgums, Parkinsonijas kustību traucējumi un asinis saskaitīt izmaiņas un asins recēšanas traucējumus. Bieži, asinis amonija koncentrācija ir paaugstināta. Dažreiz uzvedības traucējumi, asiņošana, kuņģa-zarnu trakta traucējumi, pleiras izsvīdums, gremošanas traucējumi, palielināta siekalošanās, palielināta asinis insulīna koncentrācija, tūska, maldi, menstruālā cikla traucējumi, pārejošs smadzenes bojājums, koma, asinsvads iekaisums, un āda rodas izsitumi. Reti, troksnis ausīs, mielodisplastiskais sindroms, hipotireoze, hroniska encefalopātija ar smadzenes disfunkcija, smaga āda reakcijas, lupus erythematosus, traucēta kaulu smadzenes funkcija niere rodas disfunkcija (Fanconi sindroms), paaugstināts skābums (vielmaiņas acidoze), urīna nesaturēšana, sarkano asins pigmentu metabolisma traucējumi (porfīrija), neauglība vīriešiem, palielinājās testosterons asinīs (sievietēm) un cistiskās izmaiņas olnīcas, un iekaisums mutvārdu gļotādas. Drudzis, sejas pietūkums, muteun kakls, limfocitoze, biotīns bērnu trūkums, halucinācijas, pietūkums smaganas, un ir iespējama arī pazemināta ķermeņa temperatūra.
