P-glikoproteīns
P-glikoproteīns (P-gp, MDR1) ir primārais aktīvās izplūdes transportieris ar molekulmasu 170 kDa, kas pieder ABC superģimenei un sastāv no 1280 aminoskābes. P-gp ir -gēna (agrāk:) produkts. P ir par, ABC ir par.
Notikums
P-glikoproteīns atrodas uz dažādiem cilvēka ķermeņa audiem. Tas ir lokalizēts šūnu apikālajā membrānā:
- Tievā un resnā zarna (enterocīti): transportē atpakaļ zarnu lūmenā.
- Aknas (kanālveida membrāna): transportēšana uz žultspūslis.
- Asinis-smadzenes barjera, placenta, asins sēklinieku barjera: barjeras funkcija.
- Nieres (proksimālā kanāliņa): Eliminācijas urīnā.
funkcija
Substrāti caur atverēm iekļūst olbaltumvielā no lipīdu divslāņa iekšējās daļas. P-gp transportē savus substrātus vienvirziena un pret koncentrācija slīpums no šūnu membrānu ar ATP patēriņu. P-gp nodrošina transporta barjeru daudzām vielām, īpaši ksenobiotikām (organismam svešām vielām) un farmaceitiskiem līdzekļiem. Tas spēlē lomu detoksikācija, aizsargājot ķermeni un jutīgos orgānus no nevēlamām vielām, novēršot to uzsūkšanos vai aktīvu izdalīšanos žults vai urīns.
Vēža terapijā
P-glikoproteīns sākotnēji tika atklāts multirezistentās CHO šūnās 1976. gadā (Juliano, Ling, 1976). P-gp ir faktors, kas iesaistīts tā sauktā (MDR) attīstībā, kas ir audzēju krusteniskās rezistences attīstība pret mehāniski un strukturāli atšķirīgu citostatisko narkotikas. Tā rezultātā pretvēža līdzeklis narkotikas nesasniedz savu darbības vietu šūnas iekšienē un paliek neefektīvi.
P-gp substrāti
P-glikoproteīnam ir ārkārtīgi plaša substrāta specifika. Tas pārvadā simtiem pārsvarā hidrofobu vielu ar molekulmasu no 330 līdz 4000 Da. Tie ietver, piemēram, (atlase):
| Antidiaroze: | Loperamīds |
| Antihelmintiķi: | Ivermektīns |
| Antihistamīni: | Bilastīns |
| Antitrombotiskie līdzekļi: | Dabigatrāns |
| Beta blokatori: | Talinolols, celiprolols |
| Kalcija kanālu blokatori: | Diltiazems, verapamils |
| Glikokortikoīdi: | Deksametazons |
| Sirds glikozīdi: | Digoksīns |
| HIV proteāzes inhibitori: | Indinavīrs, ritonavīrs, sakvinavīrs. |
| Imūnsupresanti: | ciklosporīns, Takrolīms. |
| Neiroleptiskie līdzekļi: | Acepromazīns |
| Prokinētika: | Domperidons |
| Setrone: | Ondansetron |
| Statīni: | Atorvastatīns |
| Citostatiskās zāles: | Kolhicīns, doksorubicīns, etopozīds, metotreksāts, paklitaksels (taksols), vinblastīns, vinkristīns |
Digoksīns ir labi izpētīts piemērs un ir nozīmīgs tā šaurā terapeitiskā diapazona dēļ. Daudzus P-gp substrātus vienlaikus metabolizē arī enzīms CYP3A4. Tādējādi narkotikas papildus pakļauti vielmaiņas barjerai.
Narkotiku mijiedarbība
Ir daudz pierādījumu tam, ka P-gp būtiski ietekmē savu substrātu farmakokinētiku. Tāpēc narkotika-narkotika mijiedarbība ir iespējamas, īpaši inhibējot vai inducējot P-gp. P-gp inhibitori: var palielināties līdzekļi, kas inhibē P-glikoproteīnu absorbcija, biopieejamība, un sadale-piemēram, uz centrālo nervu sistēmas. Tajā pašā laikā, Eliminācijas tiek samazināts. Turklāt inhibitori var mainīt pretestību vēzis šūnas līdz citostatiskām zālēm. Piemēri: Hinidīns, verapamila, klaritromicīns, eritromicīns, itrakonazols, mefloksīns P-gp induktori: gluži pretēji, vienlaikus lietojot P-gp induktorus, P-gp barjeras funkcija tiek palielināta un Eliminācijas tiek reklamēts. Piemēri: Rifampicīns, Asinszāli.
