fons
Cilvēka organismam ir vairāki mehānismi, lai metabolizētu endogēnās un svešās vielas. Viens no šiem mehānismiem ir glikuronizācija, kas galvenokārt notiek aknas. Šajā procesā fermenti no UDP-glikuronosiltransferāžu (UGT) virssaimes pārnes glikuronskābes molekulu no UDP-glikuronskābes uz substrātu. Izmantojot acetaminofēnu kā piemēru, spirti, fenoli, karbonskābes, amīni un tioli tiek pieņemti kā reakcijas substrāti. Papildus endogēniem substrātiem, piemēram, bilirubīns, žults skābes, tiroksīns, steroīdi un vitamīni, daudzi farmaceitiskie līdzekļi ir arī glikuronidēti. Šīs vielmaiņas reakcijas mērķis ir inaktivēt substrātus un padarīt tos ūdens- šķīstošs, lai tos varētu labāk izvadīt aknas un niere.
Simptomi
Meulengracht slimība (sinonīms: Gilberta sindroms) ir viegla nekonjugēta hiperbilirubinēmija, kas rodas 3% līdz 10% iedzīvotāju. Tas izpaužas kā paaugstināts asinis bilirubīns līmeni un var novest pie dzelte ar dzeltenīgu nokrāsu āda un acis, kas var ļoti satraukt indivīdus un ģimenes locekļus pirms diagnozes noteikšanas. Atšķirībā no Kriglera-Nadžāra sindroma, kas ir smags, Meulengracht slimība vairumā publikāciju ir aprakstīts kā labdabīgs, asimptomātisks un bez komplikācijām. Tomēr sindromu saista arī ar daudzām nespecifiskām sūdzībām, piemēram, nogurums, garastāvokļa traucējumi, gremošanas traucējumi, galvassāpes un apakšējā sāpes vēderā, kas var ietekmēt skarto personu dzīves kvalitāti. Tāpēc atsevišķos gadījumos tas var nebūt tik nekaitīgs, kā parasti pieņem. Mēs nezinām, cik labi ir zinātniski pierādīta saikne starp šiem simptomiem un slimību.
Cēloņi
Gilberta sindroma cēlonis ir UDP-glikuronosiltransferāzes UGT1A1 enzīmu aktivitātes samazināšanās. Tas noved pie neadekvāta glikuronizācija hēma noārdīšanās produkta bilirubīns un samazināta izdalīšanās caur žults. Rezultātā palielinās bilirubīna koncentrācija asinis un dažos gadījumos dzelte. Šajā gadījumā palielinās nekonjugēts (tā sauktais netiešais) bilirubīns. UGT1A1 ir vienīgais izoenzīms, kas konjugē bilirubīnu. Bilirubīna koncentrācija var būt paaugstināta gavēšana, fiziskā aktivitāte, uzsvars, slimības un menstruācija, tādējādi palielinoties dzelte. Bilirubīns ir hēma sadalīšanās produkts, ko galvenokārt ražo sarkanās krāsas sabrukšanas laikā asinis šūnas. Mioglobīns muskuļos un daži fermenti satur arī hēmu. Dziļākais sindroma cēlonis ir gēna varianti. Vispazīstamākais ir variants, kurā divi papildu nukleotīdi TA ir ievietoti promotorā. Tas noved pie transkripcijas samazināšanās par 70%. Turklāt lomu var spēlēt arī citi ģenētiski vai iegūti faktori.
Differential Diagnosis
Vissvarīgākais diagnostikas kritērijs ir paaugstināts bilirubīna līmenis serumā, kas bieži tiek atklāts nejauši a laikā asinsanalīze. Daudz aknas slimības var izraisīt dzelti, un diagnozes laikā tās jāizslēdz.
Farmaceitiskā nozīme
Tā kā farmaceitiskie līdzekļi tiek konjugēti un inaktivēti, izmantojot UGT1A1, var sagaidīt paaugstinātu koncentrāciju plazmā, ja degradācija tiek kavēta. Ja tas ir svarīgs vielmaiņas ceļš, nelabvēlīgu ietekmi var izraisīt. Tomēr parādība nav pietiekami izpētīta. UGT1A1 substrāti ietver, piemēram, atorvastatīns, buprenorfīns, estradiola, etinilestradiols, gemfibrozils, ibuprofēns, indinavīrs, metabolīts irinotekāns, ketoprofēns, un simvastatīns. Paracetamols saskaņā ar zāļu informāciju ir kontrindicēts Gilberta sindromā, jo aknu toksiskais metabolīts NAPQI varētu veidoties biežāk nepietiekamas glikuronizācija. Tomēr klīniskā nozīme ir pretrunīga. No otras puses, ir samērā neapstrīdams, ka citostatisko un priekšzāļu toksicitāte irinotekāns palielinās pacientiem ar Gilberta sindromu, jo galvenais metabolīts SN-38 ir glikuronidēts par atoksiskiem metabolītiem. The deva jāsamazina un jāpārrauga asins skaits. Irinotekāns ir apstiprināts metastāzes ārstēšanai kols vēzis. Aģenti, kas tiek aktivizēti, nevis inaktivēti glikuronizācijas ceļā, ir reti. Šādā gadījumā teorētiski ir sagaidāms efekta pavājināšanās, jo aktīvais metabolīts nav pietiekami izveidojies. Tā kā mutagēnos ksenobiotikas līdzekļus detoksicē arī glikuronidēšana, pastāv iespēja, ka organisms var tikt tiem vairāk pakļauts. Visbeidzot, ir pierādīts, ka līdzekļi, kas kavē UGT1A1 aktivitāti, piemēram, HIV proteāzes inhibitori atazanavīrs un indinavīrs, var saasināt vai pat izraisīt hiperbilirubinēmiju.
Narkotiku ārstēšana
Parasti terapija nav paredzēta, jo stāvoklis tiek uzskatīts par labdabīgu. Minētie izraisītāji (gavēšana, vingrinājums, uzsvars) var daļēji ietekmēt. Lai ārstētu narkotikas, var apsvērt fermentu induktoru lietošanu. Regulāri ņemts deva of fenobarbitāls samazina hiperbilirubinēmiju (dienas deva 50-150 mg, bez etiķetes). Rifampicīns var būt piemērots un ir veiksmīgi izmantots nelielā pētījumā ar diviem pacientiem. Tomēr nelabvēlīgu ietekmi jārēķinās ar abiem līdzekļiem, un tos reti izraksta. Abi ir efektīvi tikai tik ilgi, kamēr tiek veikti. Mūsuprāt, šiem aģentiem ir pārāk daudz nelabvēlīgu ietekmi jāapsver ārstēšanai. Flavonoīds krizīns (5,7-dihidroksiflavons) var izraisīt UGT1A1 in vitro, taču tā nozīme in vivo ir pretrunīga. Tiek ziņots, ka krizīns atrodams pasiflora cita starpā, un to pārdod kā pārtiku papildināt dažās valstīs. Principā vajadzētu būt iespējai selektīvi inducēt UGT1A1 ar sintētisku līdzekli vai dabīgu produktu un tādējādi samazināt hiperbilirubinēmiju ar nelielu nelabvēlīgu iedarbību. Šādas zāles šajā indikācijā vēl nav komerciāli pieejamas.
Nieki
Gilberts un Lereboullets šo fenomenu aprakstīja 1901. gadā un Meulengracht atkal 1939. gadā. Vācu literatūrā to bieži dēvē par Meulengracht slimību, bet angliski runājošās valstīs to sauc par Gilberta sindromu.
