Ievads
Biotransformācija ir endogēns farmakokinētikas process, kas izraisa aktīvo farmaceitisko sastāvdaļu ķīmiskās struktūras izmaiņas. Organisma vispārējais mērķis, to darot, ir padarīt svešās vielas hidrofilākas un novirzīt tās izvadīšanai caur urīnu vai izkārnījumiem. Pretējā gadījumā tie varētu nogulsnēties organismā un radīt kaitīgu iedarbību. Zāles, kas nonāk organismā, biotransformācijas laikā var metabolizēt desmitos vielu. Tas atklāj jaunu gaismu zāļu terapijā un mūsu aktīvo sastāvdaļu attēlā. Tādējādi zāles faktiski ir potenciālais aktīvo sastāvdaļu maisījums. Jaunie savienojumi pēc sākotnējā savienojuma farmakokinētisko un farmakodinamisko īpašību var atšķirties. Dažreiz tiem ir pat pilnīgi atšķirīgs farmakoloģiskais efekts nekā sākotnējai aktīvajai vielai. Biotransformāciju, protams, ķermenis nav īpaši pieņēmis attiecībā uz narkotiskām vielām. Tam pakļautas visas eksogēnās vielas bez fizioloģiskās funkcijas, tā sauktie ksenobiotikas līdzekļi. Centrālais orgāns biotransformācijai ir aknas. Turklāt ir iesaistīti daudzi citi orgāni, tostarp zarnas vai asinis.
Nozīme zāļu terapijai
tilts narkotikas ir daļēji vai pilnībā metabolizēti, un tikai mazums paliek nemainīgs un tiek izvadīts identiski (piemēram, atovakvons). Metabolisms attiecas uz zāļu terapiju šādu iemeslu dēļ: Tā sauktais priekšzāles tiek aktivizēti tikai ar metabolisma konversijas posmu. Piemēri ietver AKE inhibitori. Metabolītam ir zemāka farmakoloģiskā aktivitāte nekā sākotnējai vielai. Biotransformācija ir svarīga Eliminācijas aktīvo sastāvdaļu. Aktīvo vielu metabolīti var būt arī toksiski, kas ir pretrunā ar faktisko biotransformācijas mērķi. Tipisks piemērs ir NAPQI aknas toksiskais metabolīts paracetamols. Lietojot terapeitiskās devās, to var neitralizēt, bet pārdozēšana akūti apdraud dzīvību, jo detoksikācija ir pārslogota. Metabolisma substrāti fermenti ir uzņēmīgi pret narkotikām mijiedarbība. Ja fermentu kavē vai inducē citas zāles, tad koncentrācija substrātu un aktīvo vai neaktīvo metabolītu izmaiņām. Tas var ietekmēt efektu un palielināt nevēlamās sekas. Enzīmu aktivitāte mainās indindividuāli. Ja vielmaiņas aktivitāte pacientam ir ļoti augsta, zāļu iedarbība var nebūt, jo deva tiek ātri noārdīts.
Funkcionalizācija (I fāze)
Funkcionalizācija ir funkcionālo grupu ievadīšana vai iedarbība zāļu molekulā. Ķīmiski tas galvenokārt ietver oksidēšanu, reducēšanu vai hidrolīzi. Fermentu citohromu P450 (CYP) saimei ir galvenā nozīme zāļu metabolismā. Svarīgi dalībnieki, piemēram, ir CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 un CYP3A. Papildus citohromiem citi fermenti alkohola dehidrogenāzes (ADH) un monoamīnoksidāzes (MAO). Piemērs: oksidēšana celekoksibs līdz 4′-hidroksicelekoksibam.
Konjugācija (II fāze).
Konjugācija ietver zāļu vai metabolītu fermentu un kovalentu saistību ar molekulu. Vissvarīgākā konjugācijas reakcija ir glikuronizācija. Šajā procesā aktīvā viela vai zāļu metabolīts ir saistīts ar glikuronskābi. Tas parasti padara vielu vairāk ūdens- šķīstošs, un to var izvadīt ar urīnu. The fermenti kas katalizē šo konjugāciju, ir UDP-glikuronosiltransferāzes (UGT). Citas konjugācijas reakcijas ietver metilēšanu, sulfēšanu un acetilēšanu. Visas reakcijas katalizē transferāzes. Piemērs: glikuronizācija of morfīns.
I un II fāze
Funkcionalizācija var būt pirms konjugācijas. Piemēram, aromātisko vielu vispirms hidroksilē un pēc tam konjugē ar glikuronskābi. Tomēr šī secība nav nepieciešama. Ja zāles jau satur atbilstošu funkcionālo grupu, ir iespējama arī tieša konjugācija, un pēc I fāzes metabolītu var izvadīt tieši.
Pirmās kārtas vielmaiņa
Perorālas laikā pārvalde, zāles no zarnām nonāk asinīs un pēc tam iziet cauri aknas līdz tā nonāk darbības vietā no asinsrites. Zarnās un aknās ievērojamu aktīvās sastāvdaļas daudzuma daļu jau var metabolizēt prom. Šo efektu sauc par vielmaiņa pirmajā reizē. Augsts vielmaiņa pirmajā reizē padara narkotiku uzņēmīgu pret narkotikām mijiedarbība, nelabvēlīgu ietekmiun intra- un starpindividuālās efektivitātes atšķirības. Dažos gadījumos mutiski pārvalde var nebūt iespējams. Lai apietu pirmo piegājienu, var izmantot alternatīvas zāļu formas. Tie ietver, piemēram, sveces, zem mēles tabletes, transdermālie plāksteri, deguna aerosoliun injekcijas.
