Krūts vēzis (krūts vēzis): cēloņi

Patoģenēze (slimības attīstība)

Nav precīzi skaidrs, kuri cēloņi ir atbildīgi par krūts karcinomas attīstību. Vairumā gadījumu slimība notiek spontāni. Pat vairāk nekā krūts karcinomas ģimenes formās ģenētiskie defekti ir atbildīgi par šīs karcinomas spontānu attīstību. 40 procentiem pacientu ar krūts karcinomu p53 mutācija ir kā iegūts defekts.

Turklāt krūts karcinoma galvenokārt (> 50%) ir no hormoniem atkarīga slimība. Karcinoma attīstās in situ stadijās. Joprojām nav skaidrs, vai karcinoma attīstās no normālām šūnām, vai šūnām, kurām jau ir notikušas primāras netipiskas izmaiņas.

Etioloģija (cēloņi)

Biogrāfiskie cēloņi

  • Ģenētiskā slodze
    • Aptuveni 30% no visiem krūts karcinomas slimniekiem ir ģimenes slogs.
    • Brāļiem un māsām vai meitām sievietēm ar krūts vēzis.
    • Ģenētiskais risks atkarībā no gēnu polimorfismiem:
      • Gēni / SNP (viena nukleotīda polimorfisms; angļu valodā: viena nukleotīda polimorfisms):
        • Gēni: BRCA1, BRCA2, CASP8, FGFR2, GPX4, PALB2, PLSCR3, XXCC2.
        • SNP: rs796856605 BRCA1 gēns.
          • Alēļu zvaigznājs: DI (BRCA1 mutācija).
          • Alēles zvaigznājs: DD (BRCA1 mutācija)
        • SNP: rs80357906 BRCA1 gēns.
          • Alēļu zvaigznājs: DI (BRCA1 mutācija).
          • Alēles zvaigznājs: DD (BRCA1 mutācija)
        • SNP: rs80359550 gēnā BRCA2
          • Alēļu zvaigznājs: DI (BRCA2 mutācija).
          • Alēles zvaigznājs: DD (BRCA2 mutācija)
        • SNP: rs180177102 PALB2 gēns.
          • Alēles zvaigznājs: DI (3-5 reizes).
        • SNP: rs2981582 FGFR2 gēnā.
          • Alēles zvaigznājs: CT (1.3 reizes ER + krūts karcinomai, 1.08 reizes ER krūšu karcinomai).
          • Alēles zvaigznājs: TT (1.7 reizes ER + krūts karcinomai, 1.17 reizes ER-krūts karcinomai).
        • SNP: rs3803662 gēnā PLSCR3
          • Alēles zvaigznājs: TT (1.6 reizes).
        • SNP: rs889312 starpgēnu reģionā.
          • Alēļu zvaigznājs: AC (1.22 reizes).
          • Alēles zvaigznājs: CC (1.5 reizes)
        • SNP: rs713041 gēnā GPX4
          • Alēles zvaigznājs: CT (1.3 reizes).
          • Alēles zvaigznājs: TT (1.3 reizes)
        • SNP: rs1045485 gēnā CASP8
          • Alēles zvaigznājs: CG (0.89 reizes).
          • Alēles zvaigznājs: CC (0.74 reizes)
        • SNP: rs3218536 gēnā XXCC2
          • Alēļu zvaigznājs: AG (0.79 reizes).
          • Alēles zvaigznājs: AA (0.62 reizes)
      • Ar mutācijām BRCA1 vai BRCA2 gēnā ir 2 līdz 9 reizes lielāks slimības attīstības risks! Sievietēm ar BRCA mutācija, risks dzīves laikā (mūža risks) - attīstīties krūts vēzis ir aptuveni 60 līdz 80%. Attīstības risks olnīcu vēzi ir aptuveni 40 līdz 60 procenti BRCA1 mutācijas nesējiem un apmēram 10 līdz 30 procenti BRCA2 mutācijas nesējiem. Sievietēm ar BRCA1 mutāciju - viena grūtniecība palielina risku krūts vēzis; risks atkal samazinās ar turpmāku grūtniecību. Tāpat arī ilgstoši zīdīšanas periodi (> 24 mēneši) samazina krūts risku vēzis no BRCA1 nesējiem par 24% .. Sievietēm ar BRCA2 mutāciju viena grūtniecība palielina arī krūts risku vēzis; aizsargājošs efekts bija redzams tikai pēc ceturtā bērna.
      • BRCA1 vai BRCA2 gēnu mutācijas veido tikai 22-55% iedzimtu krūts karcinomu. Visas pārējās līdz šim zināmās mutācijas ir reti sastopamas un tām ir zema penetrance (slimības risks). Šī iemesla dēļ to nemeklē ģenētiskajā testēšanā.
      • BRCA1 nesējiem slimības maksimums tiek sasniegts desmit gadus agrāk nekā BRCA2 nesējiem. Līdz 80 gadu vecumam slimība attīstās
        • BRCA1 mutācijas: 72% (sastopamība palielinās vecumā no 30 līdz 40 gadiem).
        • BRCA2 mutācijas: 69% (maksimums 40 līdz 50 gadu vecumā).

        Risks olnīcu vēzi ir nedaudz zemāks nekā krūts vēža gadījumā - 44% BRCA1 un 17% BRCA2.

      • BRCA3 mutācijas (RAD51C) nesējiem ir arī ievērojami palielināts krūts un olnīcu vēzi. Tomēr tiek lēsts, ka RAD51C un RAD51D cilmes līnijas mutācijas nesēju biežums augsta riska ģimenēs ir tikai aptuveni 1.5% līdz maksimāli 4% (BRCA1: apmēram 15%, BRCA2: apmēram 10%). vēzis tiek ziņots, ka RAD60C un RAD80D mutācijas nesējos ir aptuveni 51% līdz 51%, un tiek ziņots, ka olnīcu vēža risks ir aptuveni 20% līdz 40%.
      • HER2-neu onkogēna pārmērīga ekspresija 17. hromosomā un blakus esošajos reģionos tajā pašā hromosomā.
      • PALB2 gēns: katrai trešajai sievietei ar PALB2 gēna mutāciju dzīves laikā attīstījās krūts vēzis
      • 5 vēža gēnu mutācijas (papildus BRCA1, BRCA2, tās bija BARD1, PALB2 un RAD51D) 5 reizes palielina trīskāršā negatīvā krūts vēža (“TNBC”) risku dzīves laikā; audzēja šūnās nav receptoru hormoni estrogēnu vai progesteronu vai HER2 (cilvēka 2. tipa epidermas augšanas faktora receptoru tips) uz to virsmas. Mūža risks tika palielināts: TNBC 18% sievietēm ar patoloģiskiem variantiem BRCA1 gēnā, 10% par PALB2 gēna mutācijām, 7% BARD1, 6 % BRCA2 un 5% RAD51D.
  • Vecums - jo vecāks ir vecums, jo lielāks risks; 65 gadu vecumā krūts vēža attīstības risks nākamajos 10 gados ir 3.5
  • Hormonālie faktori
    • Krūts karcinomas attīstības riskam izšķiroša nozīme ir gadu skaitam sievietes dzīvē, kad viņa ir estrogēnu un progestīnu ietekmē, īpaši gadiem pirms pirmās nēsātās gravitācijas (grūtniecības)!
    • Gravitācija
      • Pirmā novēlotā gravitācija (grūtniecība) - pēc 30 gadu vecuma - aptuveni 3 reizes lielāks risks.
        • Sievietes vecums pēc pirmās dzimšanas:
          • Dzimšana (-s) pirms 30 gadu vecuma pazemināja krūts vēža rādītājus atkarībā no dzimušo bērnu skaita:
            • Pirmais bērns līdz 5.0
            • Otrais bērns līdz 6.4
            • Trešais bērns līdz 9.4
        • Tikai tad, ja grūtniecība ilga vismaz 34 grūtniecības nedēļas, bija acīmredzams aizsargājošs efekts.
        • Dzimšana pēc 30 gadu vecuma vairs neuzrādīja aizsargājošu efektu.
    • Bezbērnība - 1.5 līdz 2.3 reizes paaugstināts risks.
    • Augsts kaulu blīvums
    • Slaidums (augsts ķermeņa svara svars / liesa masa) 10 gadu vecumā
    • Early menarche (pirmās menstruācijas pirms 12 gadu vecuma)) - tādējādi sievietēm, kurām menarche bija 50 gadu vecumā, krūts vēža risks palielinās par 60% līdz 12%, salīdzinot ar tām, kurām pirmās menstruācijas nebija līdz 16 gadu vecumam .
    • Vēlu menopauze (pēdējās spontānās menstruācijas laiks sievietes dzīvē).
    • Transpersonas (personas, kuru dzimuma identitāte ir pretēja dzimšanai piešķirtajam dzimumam) un kuras ir ārstējušās ar hormoniem (antiandrogēni un estrogēni) kā atbalstu sievietes dzimuma identitātes pieņemšanai. Kohortas pētījumā krūts vēzis apvienojās ap piecdesmit gadu vecumu pēc vidējā 18 gadu ārstēšanas ilguma
  • Augsta mammogrāfiska Blīvums dziedzera ķermeņa.
    • Audzēji tika atklāti 6.7 uz 1,000 izmeklējumiem sievietēm ar blīvu dziedzeru ķermeņiem un 5.5 uz 1,000 izmeklējumiem sievietēm ar blīvu dziedzeru ķermeni
    • Arī neatkarīgs riska faktors kontralaterālo krūts karcinomu attīstībai (+ 80%).
  • Kontralaterālās (“pretējās puses”) mammas krūts karcinoma - paaugstināts risks 2 līdz 10 reizes.
  • Sociālekonomiskie faktori - augsts sociāli ekonomiskais stāvoklis.

Uzvedības cēloņi

  • Barošana
    • Ar augstu tauku saturu uzturs - Palielinās tauku satura diēta ar lielu sarkanās gaļas īpatsvaru, bet ar zemu tauku saturu samazinās krūts vēža risks.
    • Sarkanā gaļa, ti, cūkgaļas, liellopa, jēra, teļa gaļas, aitas, zirga, aitas, kazas un gaļas produktu muskuļu gaļa palielina krūts karcinomas risku - sarkano gaļu klasificē pasaule Veselība Organizācija (PVO) ir “iespējams, kancerogēna cilvēkiem”, tas ir, kancerogēna. Gaļas un desu izstrādājumi tiek klasificēti kā tā sauktie “1. grupas kancerogēni” un tādējādi ir salīdzināmi (kvalitatīvi, bet ne kvantitatīvi) ar kancerogēno (vēzi izraisošo) iedarbību. tabaka smēķēšana. Gaļas produkti ietver produktus, kuru gaļas sastāvdaļa ir saglabāta vai uzlabota aromātā, izmantojot tādas apstrādes metodes kā sālīšana, konservēšana, smēķēšanavai raudzēšana: desas, desu izstrādājumi, šķiņķis, sālīta liellopa gaļa, saraustīta, gaisā žāvēta liellopa gaļa, gaļas konservi.
    • Liels piena produktu vai piens (> 230 ml dienā) - adventists Veselība 2. pētījums (AHS-2) ar aptuveni 52,800 22 dalībniekiem: attiecīgi palielināts krūts vēža risks + 50% un + XNUMX%).
    • Pārtika, kas satur akrilamīdu (2.A grupas kancerogēns) - tas metaboliski tiek aktivizēts par genotoksisko metabolītu glicidamīdu; ir pierādīta saistība starp akrilamīda iedarbību un estrogēnu receptoru pozitīva krūts vēža risku.
    • Šķiet, ka D vitamīna deficīts palielina krūts vēža attīstības risku
    • Vakariņu ēšana pēc pulksten 10:16 vai tieši pirms gulētiešanas (riska pieaugums par 9%) pret vakariņu ēšanu pirms pulksten 2:XNUMX vai pēdējās ēdienreizes ēšana vismaz XNUMX stundas pirms gulētiešanas
    • Mikroelementu deficīts (vitāli svarīgas vielas) - skatīt profilaksi ar mikroelementiem.
  • Stimulantu lietošana
    • Alkohols (> 10 g / dienā) - par katriem 10 g alkohola dienā krūts vēža risks palielinās par 4.2
    • Tabaka (smēķēšana, sekundārie dūmi - sievietēm pirms menopauzes) - zināms, ka smēķēšana palielina krūts vēža risku. Tagad pētījumā konstatēts, ka pasīvā smēķēšana var arī palielināt krūts vēža risku. Pētnieki arī novēroja saistību starp deva un krūts vēža risks: jo vairāk un ilgāk sievietes pasīvi smēķē, jo lielāks palielinās krūts vēža attīstības risks.
  • Pirmā novēlota gravitācija (grūtniecība) - pēc 30 gadu vecuma - apmēram 3 reizes palielināts risks.
  • Īss zīdīšanas periods - jo īsāks ir zīdīšanas periods, jo lielāks risks saslimt ar krūts vēzi. Tas atklāja meta pētījumu.
  • Psiho-sociālā situācija
    • Darbs maiņā vai nakts darbs (+ 32%) [35, īpaši agro, vēlu un nakts maiņa; var neattiekties uz regulāru nakts darbu - saskaņā ar Starptautiskās vēža pētījumu aģentūras (IARC) novērtējumu maiņu darbs tiek uzskatīts par “iespējams kancerogēnu” (2.A grupas kancerogēns)
    • Miega ilgums <6 h un> 9 h ir saistīts ar paaugstinātu krūts karcinomas risku
  • Virssvars (ĶMI ≥ 25; aptaukošanās).
    • ĶMI pēc pieciem kg / m2 palielināšanās postmenopauzes periodā palielina risku par relatīvi 12%. Pirmsmenopauzes krūts karcinomai ir negatīva saistība
    • Krūts vēža pacienti, kuri ir liekais svars vai aptaukošanās biežāk cieš no agresīvāka audzēja, un to izdzīvošana ir zemāka nekā pacientiem ar normālu svaru.
    • Paaugstināts ĶMI, diagnosticējot krūts karcinomu, ir saistīts ar paaugstinātu mirstību visu iemeslu dēļ.
  • Android ķermeņa tauku sadalījums, tas ir, vēdera / viscerālā, truncālā, centrālā ķermeņa tauki (ābolu tips) - ir augsts vidukļa apkārtmērs vai palielināta vidukļa un gūžas attiecība (THQ; vidukļa un gūžas attiecība (WHR)) ; palielināts vēdera tauku daudzums ir krūts karcinomas postmenopauzes riska faktors, un tas ir saistīts ar paaugstinātu estrogēnu receptoru negatīvās krūts karcinomas risku. Ja vidukļa apkārtmēru mēra saskaņā ar Starptautiskās Diabēta federācijas vadlīnijām (IDF, 2005), piemēro šādas standarta vērtības:
    • Sievietes <80 cm

    2006. gadā vācietis Aptaukošanās Sabiedrība publicēja nedaudz mērenākus skaitļus vidukļa apkārtmēram: sievietēm <88 cm.

Ar slimību saistīti cēloņi

  • II tipa cukura diabēts
  • Mastopātija - visbiežāk sastopamā krūts slimība vecumā no 35 līdz 50 gadiem ir saistīta ar cistiskām vai smalkām vai rupjām mezglu izmaiņām krūts audos. Tiek uzskatīts, ka cēlonis ir hiperestrogēnisms.
    • Krūts vēža risks mastopātijā palielinās par aptuveni 2 reizes
    • Neatkarīgi no ģimenes faktoriem, sievietēm ar labdabīgiem konstatējumiem krūts vēža risks palielinās aptuveni par trešdaļu.
  • Periodontīts -14% paaugstināts risks; tas jo īpaši attiecas uz sievietēm ar periodontītu, kurām bija atmest smēķēšanu pēdējos 20 gados (paaugstināts risks par 36%).
  • Pirmsdzemdību izmaiņas (ductal carcinoma in situ (DCIS) un lobular carcinoma in situ (LCIS)) var pāriet uz invazīvu karcinomu. Tiek lēsts, ka 10-20 gadu laikā aptuveni 50% no šīm izmaiņām kļūst ļaundabīgi.
  • Sievietēm, kurām jaunībā (8-18 gadi) bija Hodžkina slimība un kuru krūšu siena tika apstarota, iesaistot mammas, ir liels risks saslimt ar krūts karcinomu pēc 15-30 gadiem (17,18)

Medikamenti

  • Kalcija antagonisti: ilgstoša terapija> 10 gadi palielina vadu un lobulāru krūts karcinomu risku
  • Ovulācijas inhibitori:
    • Izmantošana hormonālie kontracepcijas līdzekļiatšķirībā no aizsargājošās iedarbības uz endometrija un olnīcu vēža (endometrija un olnīcu vēža) attīstību palielina krūts vēža attīstības risku no 1.2 līdz 1.5 reizes, lietojot vairāk nekā piecus gadus [2,14]. 5-10 gadus pēc apstāšanās ovulācija inhibitori (kontracepcijas tabletes), šo efektu vairs nevar noteikt.
    • Saskaņā ar populācijas pētījumu, krūts vēža risks palielinās līdz ar lietošanas ilgumu, normalizējoties 5 gadu laikā pēc hormonālas lietošanas pārtraukšanas. kontracepcija: relatīvais risks bija 1.20 un bija statistiski nozīmīgs ar 95 procentu ticamības intervālu no 1.14 līdz 1.26; relatīvais risks palielinājās no 1.09 (0.96-1.23), lietojot mazāk nekā gadu, līdz 1.38 (1.26-1.51), lietojot vairāk nekā 10 gadus.
  • Hormonu aizstājterapija (HAT):
    • Ir nedaudz palielināts krūts vēža līmenis zem hormonu aizstājterapija . Pēc vairāk nekā piecu gadu lietošanas krūts vēža risks palielinās par mazāk nekā 0.1% gadā (<1.0 uz 1,000 sievietēm lietošanas gadā). Tomēr tas attiecas tikai uz kombināciju terapija (estrogēna-progestīna terapija), nevis izolēta estrogēna terapija. Tikai estrogēniem terapija, vidējais risks faktiski tika pazemināts pēc vidējā lietošanas ilguma 5.9 gadi. Turklāt, apspriežot krūts karcinomas risku, jāņem vērā, ka hormonu lietošana nav atbildīga par krūts karcinomas attīstību, proti, tai nav onkogēnas iedarbības, bet tā tikai paātrina hormonu receptoru pozitīvu karcinomu augšanu. . Piezīme: Tomēr riska pieaugums ir mazāks nekā regulāriem alkohols patēriņš un aptaukošanās.
    • Meta-analīze apstiprina krūts vēža risku. Šeit ierakstiet terapija, ārstēšanas ilgums un ķermeņa masas indekss (ĶMI) ir svarīgi ietekmējošie faktori. Svarīgākie atklājumi šajā sakarā ir šādi:
      • Biežāk attīstītas krūts vēža sievietes, kuras hormonu terapiju sāka pēc menopauze; risks bija nosakāms arī monopreparātiem, lai gan kombinēto preparātu lietotājiem risks bija ievērojami lielāks.
      • Terapijas veids
        • Galvenokārt palielinās estrogēnu receptoru pozitīva krūts vēža sastopamība. Krūts vēža risks palielinās līdz ar ĶMI, jo estrogēni ir zināms, ka tie tiek ražoti taukaudos. Neatkarīgi no tā rodas papildu risks estrogēni bija lielāks liesām sievietēm nekā sievietēm ar aptaukošanos.
        • Kombinētā izmantošana hormonu preparāti noveda pie 8.3 krūts vēža gadījumiem uz 100 sievietēm 50 gadus vecām un vecākām sievietēm pēc vairāk nekā 5 gadu lietošanas (sievietes, kuras nekad hormoni un vecumā no 50 līdz 69 gadiem bija 6.3 krūts vēža gadījumi uz 100 sievietēm), ti, kombinēta lietošana hormonu preparāti noved pie viena papildu krūts vēža 50 lietotājiem.
          • Lietojot estrogēnus kopā ar periodisku progestīnu, 7.7 uz 100 lietotājiem attīstās krūts vēzis, ti, to uzņemšana noved pie papildu krūts vēža 70 lietotājiem.
        • Estrogēna monopreparātu lietošana izraisīja 6, 8 krūts vēža gadījumus uz 100 sievietēm (sievietēm, kuras nekad nelietoja hormoni un no 50 līdz 69 gadu vecumam bija 6.3 krūts vēža gadījumi uz 100 sievietēm) pēc vairāk nekā 5 gadu lietošanas, kas nozīmē vienu papildu vēzi uz katriem 200 lietotājiem.
      • Ārstēšanas ilgums
        • 1-4 gadi: relatīvais risks
          • 1.60 estrogēna-progestīna kombinācijām.
          • 1.17 estrogēnu monopreparātiem
        • 5 -14 gadi: relatīvais risks
          • 2.08 estrogēna-progestīna kombinācijām.
          • 1.33 estrogēnu monopreparātiem
      • Lietotāja vecums ārstēšanas sākumā.
        • 45-49 gadu vecumam: relatīvais risks saslimt
          • 1.39 estrogēnu monopreparātiem.
          • 2.14 estrogēna-progestīna kombinācijām
        • 60-69 gadu vecumam: relatīvais risks saslimt.
          • 1.08 estrogēnu monopreparātiem.
          • 1.75 estrogēna-progestīna kombinācijām
      • Estrogēnu receptoru pozitīvi audzēji (biežums saistīts ar lietošanas ilgumu).
        • Uzņemšana no 5 līdz 14 gadiem: relatīvais risks
          • 1.45 estrogēnu monopreparātiem.
          • 1.42 estrogēna-progestīna kombinācijām
      • Estrogēnu receptoru negatīvi audzēji
        • Uzņemšana no 5 līdz 14 gadiem: relatīvais risks.
          • 1.25 estrogēnu monopreparātiem.
          • 2.44 estrogēna-progestīna kombinācijām
      • Varia: Tikai estrogēnu saturošiem preparātiem riska heterogenitāte starp zirgu estrogēnu un estradiola vai starp mutvārdiem pārvalde un transdermāla ievadīšana.
    • SECINĀJUMS: Kad ir jāveic rūpīgs riska un ieguvuma novērtējums hormonu aizstājterapija tiek izmantots.

Rentgenstaru

Vides ietekme - intoksikācijas (saindēšanās).

  • Alumīnijs?
  • Dihlordifeniltrichloretāns (DDT) - insekticīds, kas aizliegts 1970. gadu sākumā; pat pirmsdzemdību iedarbība ir saistīta ar paaugstinātu krūts vēža risku: Sievietēm, kuras atradās iedarbības augšējā trešdaļā, izredžu attiecība bija 5.42, tomēr ar 95% ticamības intervālu no 1.71 līdz 17.19; sievietes, kurām krūts vēzis attīstījās tikai pēc tam menopauze (menopauze) vecumā no 50 līdz 54 gadiem parādīja a deva-atkarīgs krūts vēža riska pieaugums; ekspozīcijas augšējā trešdaļā koeficientu attiecība bija 2.17 (1.13 līdz 4.19)
  • Matu krāsa
    • Pastāvīgas matu krāsas un ķīmiski matu taisnotāji (riska palielināšanās afroamerikāņu sievietēm: 45%, ja šādus līdzekļus iepriekšējo 12 mēnešu laikā lietoja vismaz vienu reizi; 60%, ja krāsošana tika veikta ik pēc piecām līdz astoņām nedēļām; tomēr risks palielinās baltajām dalībniecēm) bija tikai attiecīgi 7% un 8%)
    • Kumulatīvi palielināts estrogēnu receptoru negatīvā krūts vēža risks, progesteronu receptoru negatīvs krūts vēzis.
  • Augsta LED gaismas iedarbība naktī gan telpās, gan ārpus tām - visaugstākā gaismas iedarbība bija saistīta ar gandrīz 1.5 reizes lielāku krūts vēža biežumu
  • Polihlorētie bifenili * (PCB).
  • Polihlorētais dioksīns *

* Pieder pie endokrīnās sistēmas darbības traucējumiem (sinonīms: ksenohormoni), kas pat vismazākajos daudzumos var sabojāt veselība mainot hormonālo sistēmu. Tālāk

  • Kaut arī transvīriešiem ir mastektomizācija, var attīstīties arī krūts vēzis. Piezīme: A mastectomy ir krūts audu ķirurģiska noņemšana.