Citohroms P450 (CYP)

CYP450

Citohromi P450 ir viņu ģimene fermenti kas ir ārkārtīgi svarīgi zāļu biotransformācijā. Svarīgākie zāļu metabolisma izoenzīmi ir:

  • CYP1A1, CYP1A2
  • CYP2B6
  • CYP2C9, CYP2C19
  • CYP2D6
  • CYP2E1
  • CYP3A4, CYP3A5 un CYP3A7

Skaitlis pēc saīsinājuma CYP apzīmē ģimeni, nākamais burts - apakšgrupu un pēdējais - individuālo fermentu. Citohromi galvenokārt lokalizēti aknas, bet tie ir sastopami arī citos orgānos, īpaši zarnās. Viņiem ir svarīga loma vielmaiņa pirmajā reizē. Daži ģimenes locekļi ir iesaistīti arī endogēnā metabolismā molekulas piemēram, steroīdi, žults skābes, taukskābes, eikozanīdi un taukos šķīstoši vitamīni.

Ķīmiskās reakcijas

CYP proteīnā kā kofaktors satur hēma molekulu. Ar centrālo dzelzs atoms, tie saistās un aktivizējas skābeklis, pārnesot vienu skābekļa atomu uz substrātu un jaunizveidotu ūdens molekula. The fermenti tāpēc tos sauc par monooksigenāzēm. Tie katalizē šādu vispārēju reakciju, kur RH apzīmē substrātu: RH + O2 + NADPH + H+ R-OH + H2O + NADP+ Šī reakcija atbilst hidroksilēšanai. Izveidojas spirts vai, aromātiskas hidroksilēšanas gadījumā, a fenols. Piemēram, pretsāpju līdzeklis ibuprofēns ir hidroksilēts ar CYP2C9: Citas reakcijas ietver epoksidāciju, dealkilēšanu, deaminēšanu un oksidēšanu. Molekulas ķīmiskās struktūras maiņa var izraisīt aktivāciju vai inaktivāciju. Daži toksīni, piemēram, aflatoksīns B1, ir priekšzāles un vispirms tos toksicē ar citohromiem.

Zāļu mijiedarbība

CYP substrāti ir uzņēmīgi pret narkotikām mijiedarbība ar metabolisma inhibitoriem vai induktoriem fermenti. Īpaši piesardzīgi jāievēro līdzekļi, kuriem ir šaurs terapeitiskais diapazons, augsta toksicitāte un narkotikas kas pagarina QT intervālu.

CYP inhibitori

CYP inhibitori ir līdzekļi vai citas vielas, kas samazina CYP izozīmu aktivitāti. Tas, piemēram, noved pie aktīvās sastāvdaļas inaktivācijas samazināšanās. Tas palielina nelabvēlīgu ietekmi. Ja priekšzāles aktivācijā ir iesaistīti CYP450 izozīmi, inhibīcijas rezultātā zāles ir mazāk aktīvas. Var notikt efektivitātes zudums. Plaši pazīstami CYP inhibitori ietver azolu pretsēnīšu līdzekļi, makrolīdi (parasti: klaritromicīns) un HIV proteāzes inhibitoriem.

CYP induktori

CYP induktori palielina enzīmu aktivitāti, stimulējot olbaltumvielu sintēzi. Efekts rodas ar laika aizturi. Tā rezultātā palielinās CYP substrātu metabolisms. Tā rezultātā, piemēram, palielinās etinila degradācija estradiola, estrogēnu daudzos hormonālos kontracepcijas līdzekļi, izraisot grūtniecība. Tipiski piemēri ir tādi rifamicīni kā rifampicīns, tad barbiturāti, Asinszāli, un pretepilepsijas zāles piemēram, karbamazepīns.

Farmakokinētiskie pastiprinātāji

Zāles-zāles mijiedarbība aprakstītie, ne vienmēr ir nelabvēlīgi. Farmakokinētiskie pastiprinātāji, piemēram, ritonavīrs or kobicistat tiek kombinēti ar CYP substrātiem, lai palēninātu to noārdīšanos un palielināšanos biopieejamība. Pastiprinātāji parasti ir CYP inhibitori.

Farmakogenētika

Citohromu enzīmu aktivitāte ģenētikas dēļ mainās atsevišķi. Tas jo īpaši attiecas uz CYP2D6 un CYP2C19. Populācijā pastāv ātri, lēni un normāli metabolizētāji. CYP2D6 līdz 15% populācijas ir lēni metabolizējoši (!). Tipisks CYP2D6 substrāts ir pretklepus līdzeklis. dekstrometorfāns. Zināms CYP2C19 substrāts ir klopidogrels, kuru aktivizē šis ferments. Ietekme uz farmakokinētiku ir salīdzināma ar CYP inhibīciju vai CYP indukciju. Lēniem metabolizētājiem ir paaugstināts risks nelabvēlīgu ietekmi, un ātri metabolizētāji var neizraisīt zāļu iedarbību. Mūsdienās ir viegli noteikt ģenētisko profilu ar laboratorijas analīzi un individualizēt terapiju. Tā rezultātā var izvairīties no blakusparādībām.

Reakcija uz zāļu mijiedarbību

  • Klīniskās nozīmes novērtējums, piemēram, izmantojot zāļu aprakstu vai kopā ar lietojumiem.
  • Īslaicīga vai pastāvīga zāļu lietošanas pārtraukšana.
  • Narkotiku maiņa
  • Devas pielāgošana

Informācijas avoti

Atsauksmes par galvenajiem substrātiem, inhibitoriem un induktoriem:

  • Kisch.ch (Ali Sigaroudi, Hans Vollbrecht): http://kisch.ch (ļoti izsmeļošs, ar reģistrāciju).
  • Flockhart tabula (David Flockhart): https: // drug-mijiedarbība.medicine.iu.edu / Main-Table.aspx

Detalizētu informāciju var atrast arī zāļu faktu lapā vai zinātniskajā literatūrā.