Kolorektālais vēzis (resnās zarnas karcinoma): cēloņi

Patoģenēze (slimības attīstība)

Kolorektālo karcinomu (CRC) patoģenētiski var iedalīt trīs kategorijās:

  • 70% gadījumu notiek sporādiski (“adenomas-karcinomas secība”).
  • 20-30% polimorfismu dēļ un gēns loci ar zemu caurlaidību kombinācijā ar dažādiem vides faktori. Tas noved pie ģimenes (poligenic) CRC attīstības.
  • Aptuveni 5% no visiem CRC ir iedzimtas izcelsmes.

Priekšgājēju bojājumi ir kuņģa-zarnu trakta (kuņģa-zarnu trakta) adenomas (IEN), kas pēc dažādiem laika intervāliem (no vairākiem mēnešiem līdz gadiem) var attīstīties par adenokarcinomu. Adenomas tiek klasificētas atbilstoši PVO zemas pakāpes (LGIEN = zemas pakāpes intraepiteliāla neoplāzija) un augstas pakāpes (HGIEN = augstas pakāpes intraepiteliāla neoplāzija) formās. Histoloģiski adenomas tiek sadalītas pēc šāda augšanas modeļa:

  • Cauruļveida adenomas ar> 80% cauruļveida koku rakstu (70-80% no visām adenomām un aptuveni 90% no adenomām <1 cm).
  • Villous adenomas (> 80% villous struktūras) vai tubulo-villous adenomas (20-80% villous porcijas) adenomas (kopumā apmēram 20% no visām adenomām).

Papildus adenomas-karcinomas secībai pastāv arī citi sporādiskas kancerogēzes ceļi:

  • Zāģēta kancerogenēze (prekursora bojājums: “sēdoša zobaina adenoma (SSA)” [parasti> 5 mm, plakana pacelta un izvietota labajā pusē kols] Piezīme: SSA ir salīdzinoši grūti noteikt endoskopiski; tāpēc tas var būt galvenais tā saukto intervālu karcinomu cēlonis.
  • Jaukta tipa kombinācija ar pārējo divu kancerogēno ceļu molekulārajām ģenētiskajām īpašībām [prekursoru bojājumi: “tradicionālā zobainā adenoma (TSA)” vai villous adenoma].

Lielākā daļa kolorektālo karcinomu gadu gaitā rodas no adenomas - tā sauktās adenomas-karcinomas secības. Par to atbild mutāciju uzkrāšanās (izmaiņas ģenētiskajā materiālā). Adenomas maksimums notiek apmēram 10 gadus pirms karcinomas sākuma. Palielinoties adenomas lielumam, palielinās arī invazīvās karcinomas attīstības risks. Cēloņi gēns parasti nevar precīzi noteikt izmaiņas, kas galu galā ir atbildīgas par normālas zarnu gļotādas šūnas pāreju uz vēža šūnu. Tas ir daudzfaktoru notikums. Ģimenes adenomatozo polipozi (FAP) raksturo neskaitāmu klātbūtne polipi zarnās. Šie FAP deģenerējas līdz 100% (= obligāta prekanceroze), parasti jau no 15. dzīves gada! Šo slimību skar 1 no 10,000 XNUMX cilvēkiem. Sākums kolorektālā vēža skrīnings ieskaitot kolonoskopija jau no 10 gadu vecuma. Vissvarīgākā ir ar MUTYH saistītā polipoze (MAP) diferenciāldiagnoze FAP. Fenotips parasti ir tāds pats kā AFAP; MAP ir arī ļoti augsts CRC risks dzīves laikā. Tomēr autosomāli recesīvas mantošanas dēļ pacienta un heterozigotu nesēju bērniem ir tikai mazs slimību risks. Diagnoze parasti ir iespējama tikai ar molekulāro ģenētisko testēšanu. Cilvēkiem ar nediagnosticētu noslieci uz HNPCC (iedzimta ne polipozes kolorektālā vēzis, zināms arī kā "Linča sindroms“; kolorektālā vēža attīstības risks pārsniedz 80 procentus. Tomēr šo risku nevar noteikt, palielinoties adenomu sastopamībai kols karcinomas HNPCC neattīstās adenomu vai polipi. Šī fakta dēļ ir nepieciešama pastiprināta skrīninga programma. Vairumā gadījumu par šo noslieci ir aizdomas tikai tad, ja radiniekiem jaunākā vecumā arī ir vai ir bijuši kols karcinoma. Piezīme: Ģimenes kopu veidošana ne vienmēr ir līdzvērtīga ģenētiskajam riskam. CRC riska gadījuma kontroles pētījumā ģimenes vēsture un ģenētiskā riska tests viens otru papildina prognozēšanā. Vispārīgam sākotnējam pārsteigumam bija maz pārklāšanās starp pacientiem ar pozitīvu ģimenes anamnēzi un pacientiem ar augstu ģenētiskā riska rādītāju. Pacienti, kuriem bija gan paaugstināts ģenētiskā riska rādītājs, gan citi kolorektālie ģimenes locekļi vēzis bija 6 reizes lielāks CRC risks. Mikrobiomu un resnās zarnas vēzis

Pavadošā metagenoma analīze rāda, ka daži zarnu baktērijas (ieskaitot Fusobacterium nucleatum) rada lielāku daudzumu molekulas kas var būt atbildīgs par kancerogenitāti. Var pierādīt “ģenētisko parakstu”, ar kuru zarnu flora of vēzis pacientus un veselus cilvēkus varēja labi atšķirt: Robežu optimizācijas līkne (AUROC), kas apvieno jutīgumu un specifiskumu, sasniedza vērtību 0.80 (0.5 ir iespēja, 1.0 noteiktība. Autori no saviem rezultātiem arī secināja, ka palielinātas sekundārs žultsskābes no CRC metagenomām liecina par metabolisku saikni starp ar vēzi saistīto stīga mikrobi un tauki ar augstu gaļu uzturs. Zarnu baktērija Streptokoks gallolyticus ssp. gallolyticus (SGG) potenciāli varētu būt svarīgs etioloģisks komponents CRC attīstībā. Antivielas uz SGG proteīni tika atrasti biežāk viena pētījuma dalībniekiem, kuriem vēlāk attīstījās kolorektālais vēzis, nekā tiem, kuri palika bez vēža. HPV infekcija un anālā karcinoma

In anālā karcinoma (anālais vēzis), infekcija ar cilvēka papilomas vīrusu (HPV) ir cēloņsakarīga 80% līdz 85% gadījumu.

Etioloģija (cēloņi)

Biogrāfiskie cēloņi

  • Ģenētiskā slodze
    • Vācu gadījuma kontroles pētījumā DACHS, kurā piedalījās gandrīz 4,450 pacienti un 3,480 veselīgi kontrolēti, tika konstatēts, ka 100 atsevišķu nukleotīdu polimorfismi (SNP), kas, kā zināms, ietekmē kolorektālā vēža risku, izskaidro tikai 10–23% no kolorektālā vēža riska, atkarībā no aprēķina metode; tas norāda, ka lielais atlikušais risks var būt saistīts ar ģimenes iemācīto dzīvesveidu.
    • Kolorektālā vēža pacientu pirmās pakāpes radinieki: kolorektālā vēža risks ir 1.7–2.0 reizes lielāks nekā vidēji populācijā
      • Mūža risks brāļiem un māsām ir 7%, 1.7 reizes lielāks nekā cilvēkiem ar pozitīvu ģimenes vēsturi; līdzīgi pusbrāļiem (dzīves risks 6%)
    • Kolorektālā vēža slimnieku otrās pakāpes radinieki: palielinājās 1.3 reizes
    • To pacientu radinieki, kuriem slimība attīstījās jaunāki par 40 gadiem: visaugstākais risks (riska attiecība [HR], 2.53; 95% ticamības intervāls [CI], 1.7-3.79)
    • Ģenētiskais risks, kas atkarīgs no gēnu polimorfismiem:
      • Gēni / SNP (viena nukleotīda polimorfisms; angļu valodā: viena nukleotīda polimorfisms):
        • Gēni: AURKA, GATA3, SMAD7, TCF7L2.
        • SNP: rs4779584 starpgēnu reģionā.
          • Alēles zvaigznājs: CT (1.23 reizes).
          • Alēles zvaigznājs: TT (1.70 reizes)
        • SNP: rs6983267 starpgēnu reģionā.
          • Alēļu zvaigznājs: GT (1.39 reizes).
          • Alēles zvaigznājs: GG (1.68 reizes)
        • SNP: rs2273535 gēns AURKA.
          • Alēles zvaigznājs: TT (1.5 reizes).
        • SNP: rs4143094 gēnā GATA3
          • Alēles zvaigznājs: TT (1.39 reizes lielāks risks sarkanās gaļas patēriņa dēļ).
          • Alēļu zvaigznājs: GT (1.17 reizes lielāks risks sarkanās gaļas patēriņa dēļ).
          • Alēles zvaigznājs: GG (zems resnās zarnas vēzis no sarkanās gaļas patēriņa).
        • SNP: rs7903146 ​​gēnā TCF7L2.
          • Alēles zvaigznājs: CT (1.12 reizes).
          • Alēles zvaigznājs: TT (1.25 reizes)
        • SNP: rs4939827 gēnā SMAD7.
          • Alēles zvaigznājs: CT (0.86 reizes).
          • Alēles zvaigznājs: CC (0.73 reizes)
    • Ģenētiskās slimības
      • Ģimenes adenomatozā polipoze (FAP); adenomatosis polyposis coli (APC) gēna mutācija; autosomāli dominējošs; it īpaši, ja skartās personas sākumā bija jaunākas par 50 gadiem! kā arī, ja tuviem radiniekiem bija citi vēži, piemēram, krūts karcinoma (krūts vēzis), olnīcu karcinoma (olnīcu vēzi) vai endometrija karcinomu (dzemdes vēzis)Polipi: Adenomas,> 100 līdz> 1,000 polipi; adenomas no 10 un CRC no 20 gadu vecuma; obligāts pirmsvēža audzējs (deģenerācijas risks salīdzinoši augsts).
      • HNPCC (angļu valoda “Hereditary Non Polyposis kolorektālais vēzis”; iedzimta ne polipozes kolorektālā karcinoma; Linča sindroms; apmēram katrai 500. personai ir patogēna mutācija) autosomāli dominējošs faktors (DNS atjaunošanās cilmes līnijas mutācija) fermenti; viens no četriem gēniem MLH1, MSH2, MSH6 un PMS2 parāda mutāciju); polipi: Adenomas, no vienas līdz> 30 polipiem; vidējais vecums CRC diagnozes laikā 40 gadi. Papildus agrīna kolorektālā vēža palielinātajam riskam mutāciju nesējiem biežāk sastopams endometrija un olnīcu vēziDermatoloģiski audzēji, piemēram, tauku adenomas, var būt saistīti arī ar HNPCC. Piezīme: Vidējais endometrija vēža attīstības risks šādos gadījumos ir aptuveni 45 gadi.
      • Citi polipozes sindromi:
        • Autosomāli dominējošā iedzimtība: Gardnera sindroms, Peuca-Jeghera sindroms, ģimenes juvenilā polipoze (FJP), Kaudena sindroms, Turka sindroms ar polipozi.
        • Neskaidra iedzimtība: hiperplastiska polipoze [iedzimta kuņģa-zarnu trakta polipozes sindromi ir atbildīgi par aptuveni 1% no visiem resnās zarnas vēža gadījumiem]
  • Medicīniskā vēsture:
    • Jebkura histoloģiski (ar smalkiem audiem) atklāta adenoma rada paaugstinātu kolorektālā vēža risku. Tas jo īpaši attiecas uz:
      • Vairākas (≥ 3) adenomas
      • Lielas (> 1 cm) adenomas
    • Stāvoklis pēc piena dziedzera karcinomas (krūts vēzis).

Uzvedības cēloņi

  • Barošana
    • Liels sarkanās gaļas patēriņš, ti, cūkgaļas, liellopa, jēra, teļa gaļas, aitas, zirga, aitas, kazas muskuļu gaļa
      • Sarkano gaļu klasificē pasaule Veselība Organizācija (PVO) ir “iespējams, kancerogēna cilvēkiem”, tas ir, kancerogēna. Gaļu un desu produktus klasificē kā tā sauktos “noteiktas 1. grupas kancerogēnos” un tādējādi tie ir salīdzināmi (kvalitatīvi, bet ne kvantitatīvi) ar kancerogēniem (vēzis). izraisot) tabaka smēķēšana. Gaļas produkti ietver produktus, kuru gaļas sastāvdaļa ir saglabāta vai uzlabota aromātā, izmantojot tādas apstrādes metodes kā sālīšana, konservēšana, smēķēšanavai raudzēšana: desas, auksts izcirtņi, šķiņķis, sālīta liellopa gaļa, saraustīta, gaisā žāvēta liellopa gaļa, gaļas konservi. Dienas patēriņš 50 g pārstrādātas gaļas (kas atbilst divām desas šķēlēm) palielina risku resnās zarnas vēzis par 18% un 100 g sarkanās gaļas patēriņš dienā par 17%.
      • Citi pētījumi liecina dzelzs uzņemot kopā ar gaļu, var palielināties risks, jo dzelzs var veicināt kaitīgu nitrozo savienojumu veidošanos organismā. Sarkanai gaļai vai pārstrādātai gaļai ir augstāks vidējais rādītājs dzelzs saturs nekā mājputniem, tāpēc tā lietošana šajā pētījumā, iespējams, nav ietekmējusi kolorektālā vēža risku.
      • Vairāku perspektīvu kohorta pētījumu metaanalīze parādīja paaugstinātu kolorektālā vēža risku, lietojot ļoti lielu liellopu un jēra gaļas patēriņu. Cūkgaļa nebija saistīta ar paaugstinātu vēža risku.
      • Pētījumi ar žurkām ar ķīmiski izraisītu resnās zarnas karcinomu (ķīmiski izraisītu resnās zarnas vēzis) vienādi parādīja, ka uztura hemoglobīns (sarkans asinis pigments) un sarkanā gaļa veicina bojājumus (audu bojājumus) zarnās kā karcinomas (audzēja) priekšteci. Mehānisms joprojām nav zināms, bet hēma dzelzs ir katalītiska (paātrinoša) iedarbība uz kancerogēno (vēzi veicinošo) nitrozo savienojumu endogēno (endogēno) veidošanos un uz citotoksisko (šūnu bojājošo) un genotoksisko (ģenētiski bojājošo) veidošanos. aldehīdi ar lipīdu peroksidācijas palīdzību ( taukskābesradot brīvos radikāļus).
      • Hämeisen, bet ne neorganiskais dzelzs, veicina ROS ražošanu (reaktīvs skābeklis sugas, ROS) un oksidatīvie DNS bojājumi HCEC un CRC šūnās (HCEC = cilvēka resnās zarnas epitēlija šūnas / cilvēka resnās zarnas šūnas; CRC = kolorektālā karcinoma / resnās zarnas un taisnās zarnas vēzis).
      • Citos pētījumos dzīvnieku olbaltumvielas tiek raksturotas kā neatkarīgs riska faktors. Ar augstu olbaltumvielu diētu, palielināts proteīni, peptīdi un urīnviela iziet resnās zarnās. Kā baktēriju metabolisma galaprodukts veidojas amonija joni, kuriem ir citotoksisks efekts.
    • Pārāk maz zivju patēriņa; apgriezta korelācija starp zivju patēriņu un slimību risku.
    • Pārāk maz augļu un dārzeņu patēriņa
    • Heterocikliski aromātiski amīni (HAA) - tie veidojas tikai tad, kad pārtika (īpaši gaļa un zivis) tiek uzkarsēta (> 150 ° C), un tiek uzskatīti par kancerogēniem. HAA attīstās galvenokārt garozā. Jo vairāk brūna gaļa, jo vairāk veidojas HAA. Personām, kurām ir augsts HAA daudzums, ir par 50 procentiem lielāks risks saslimt ar resnās zarnas (resnās zarnas) polipiem (adenomas), kas bieži ir pirmsvēža bojājumi (prekursori) resnās zarnas karcinomai (resnās zarnas vēzis).
    • Uzturs pārāk bagāts ar taukiem (daudz piesātināto taukskābes dzīvnieku izcelsmes polinepiesātinātās taukskābes linolskābes (omega-6 taukskābes), kas atrodas saflora, saulespuķu un kukurūza eļļa) un ar zemu kompleksa saturu ogļhidrāti un šķiedrvielas.
    • Mikroelementu deficīts (vitāli svarīgas vielas) - ieskaitot nepietiekamu barības daudzumu vitamīni C un D, kalcijs (kalcijs saista tādus promotorus kā žultsskābes) Un selēns; skat. Profilakse ar mikroelementiem.
  • Stimulantu lietošana
    • Alkohols (sieviete:> 20 g / dienā; vīrietis:> 30 g / dienā); ≥ 50 g / dienā alkohols ievērojami palielina kolorektālā vēža mirstību (mirstības līmenis).
    • Tabaka (smēķēšana)
  • Fiziskā aktivitāte
    • Fiziskā bezdarbība
      • > 14 stundu televizora patēriņš nedēļā kā fiziskās neaktivitātes rādītājs palielina kolorektālā vēža iespējamību par gandrīz 70% pat vecumā, kas jaunāks par 50 gadiem
      • Augsta sirds un elpošanas sistēma piemērotība (vidēji 13.0 MET ≈ 13 reizes lielāks par vielmaiņas ātrumu) pusmūža vecumā kolorektālā vēža mirstība samazinājās par 44% (kolorektālā vēža mirstība)
    • “Bieži” (par 24% lielāks risks).
  • Psiho-sociālā situācija
    • Augsts darbs uzsvars: + 36% kolorektālā vēža (resnās zarnas (resnās zarnas) un taisna sirds (taisnās zarnas)).
    • Nakts darbs - saskaņā ar Starptautiskās vēža pētījumu aģentūras (IARC) novērtējumu maiņas darbs tiek uzskatīts par “iespējams kancerogēnu” (2.A grupas kancerogēns).
  • Liekais svars (ĶMI ≥ 25; aptaukošanās):
    • Par katriem 5 kg svara pieauguma resnās zarnas vēža risks palielinās par 5%.
    • Pusaudži ar lieko svaru vai aptaukošanos pusaudžiem (17 gadi):
      • Par 50 procentiem palielinājās vēlāk resnās zarnas vēža risks pusaudžiem ar lieko svaru vai aptaukošanos
      • Par 70 procentiem palielināts taisnās zarnas vēža risks aptaukošanās vīriešiem; sievietes ar aptaukošanos palielinājās par aptuveni 100 procentiem
      • Aptaukošanās nebija būtiski saistīta ar taisnās zarnas vēzi (taisnās zarnas vēzi)
    • Smags svara pieaugums jaunā pieaugušā vecumā bija saistīts ar paaugstinātu kolorektālā vēža risku.
    • Vidukļa apkārtmēra palielināšanās un leptins receptors un augsts Hba1c līmeņi.
  • Android ķermeņa tauku sadalījums, tas ir, vēdera / viscerālā, truncālā, centrālā ķermeņa tauku (ābolu tipa) - ir augsts vidukļa apkārtmērs vai vidukļa un gūžas attiecība (THQ; vidukļa un gūžas attiecība (WHR)); palielināts vēdera tauku daudzums ir spēcīgs aterogēns efekts un veicina iekaisuma procesus (“iekaisuma procesus”). Mērot vidukļa apkārtmēru saskaņā ar Starptautiskās Diabēta federācijas vadlīnijām (IDF, 2005), tiek piemērotas šādas standarta vērtības:
    • Vīrieši <94 cm
    • Sievietes <80 cm

    Vācu valoda Aptaukošanās Sabiedrība 2006. gadā publicēja nedaudz mērenākus vidukļa apkārtmēra rādītājus: vīriešiem <102 cm un sievietēm <88 cm.

Ar slimību saistīti cēloņi

  • Iekaisīga zarnu slimība (IBD) - čūlaina kolīta, primārā sklerozējošā holangīta un pēciekaisuma polipu parādīšanās pacientiem ar IBD palielina kolorektālā vēža risku
  • Čūlainais kolīts
  • 2. tipa cukura diabēts
    • Diabēta slimniekiem bez radiniekiem ar resnās zarnas karcinomu (kolorektālo vēzi) kolorektālā vēža risks ir tikpat augsts kā ģimenes locekļiem, kas nav diabētiķi.
    • Diabēta slimniekiem, kuru pirmās pakāpes radiniekiem tika diagnosticēts resnās zarnas vēzis, bija apmēram 7 reizes lielāks risks saslimt ar kolorektālo vēzi līdz 50 gadu vecumam, salīdzinot ar vispārējo populāciju.
  • Vēži, piemēram, piena dziedzera karcinoma (krūts vēzis), olnīcu karcinoma (olnīcu vēzi) vai endometrija karcinomu (dzemdes vēzis).
  • Krona slimība - hroniska iekaisīga zarnu slimība; tas parasti progresē recidīvos un var ietekmēt visu gremošanas traktu; raksturīga ir zarnu gļotādas (zarnu gļotādas) segmentālā pieķeršanās, tas ir, var tikt ietekmētas vairākas zarnu sekcijas, kuras viena no otras atdala veselīgas sekcijas
  • Celiac slimība (lipeklisizraisīta enteropātija) - hroniska slimība no gļotādas no tievā zarnā (tievās zarnas gļotādas), kuras pamatā ir paaugstināta jutība pret graudaugu olbaltumvielām lipeklis.

Laboratorijas diagnozes - laboratorijas parametri, kas tiek uzskatīti par neatkarīgiem riska faktori.

  • Hiperholesterinēmija (paaugstināts kopējais holesterīns).
  • Hipertrigliceridēmija
  • Matrix metalloproteinase-7 (MMP-7) paaugstināts serumā - pacientiem ar resnās zarnas vēzi (kaukāziešiem un aziātiem).

Zāles

  • Pacientiem, kuri divus mēnešus vai ilgāk saņēma antibiotikas vecumā no 20 līdz 39 gadiem, kolonoskopijas skrīninga laikā, kad viņi bija vecāki, par 36% biežāk bija resnās zarnas polipi (zarnu polipi).

Operācijas

  • Ovarektomija (vienpusēja vai divpusēja) - ovariektomija: nozīmīga standartizēta sastopamības attiecība (SIR) 1.30 (95 procentu ticamības intervāls no 1.26 līdz 1.35):
    • Vecums no 15 līdz 29 gadiem: SIR 1.10; 0.97-1.23
    • Vecums 40-49 gadi: SIR 1.26-1.19-1.33)

    Lielākais risks: pirmie 4 gadi pēc ovariektomijas (SIR 1.66; 1.51-1.81); ovariektomija divpusēja: divreiz lielāka attīstības iespēja taisnās zarnas vēzis (taisnās zarnas vēzis) nekā sievietēm, kurām izņemta tikai viena olnīca (SIR 2.28; 1.33-3.91)

Iedarbība uz vidi - intoksikācijas (saindēšanās).

  • Nitrāts dzeršanā ūdens (nitrāts organismā tiek pārveidots par nitrīta un N-nitrozo savienojumiem); personu grupai, kas pakļautas visaugstākajam iedarbības līmenim ar ≥ 16.75 mg / l, bija gandrīz par 20% lielāks kolorektālā vēža risks, salīdzinot ar personām, kurām dzerot nitrātu bija vismazāk ūdens pie <0.69 mg / l (HR 1.16, 95% TI 1.08-1.25). SECINĀJUMS: maksimālā robeža ir 50 mg nitrāta uz litru dzeramā ūdens saskaņā ar ES Dzeramā ūdens direktīvu būtu jāpārskata.