Kalcineirīns: funkcija un slimības

Kalcineirīns (CaN) ir olbaltumvielu fosfatāze, kurai ir svarīga loma imūnā sistēma T šūnas, bet aktīvi darbojas arī citās kalcijsstarpniecības signālu ceļi visā ķermenī. Defosforilējot NF-AT proteīnu, šis ferments sāk virkni gēns atšifrējumi, kas galvenokārt ir atbildīgi par T limfocīti. Pateicoties šai galvenajai pozīcijai, kalcineirīns ir sākumpunkts vairākām imūnsupresijas terapeitiskām procedūrām.

Kas ir kalcineirīns?

Strukturēti enzīms sastāv no divām apakšvienībām: kalcineirīns A (aptuveni 60 kDa) nodrošina katalītisko funkciju un nes vienu kalmodulīnu saistošo vietu, savukārt kalcineirīns B (aptuveni 19 kDa) ir regulatīvi aktīvs un tam ir divas kalcijs jonu saistošās vietas. Pamatstāvoklī CaN ir neaktīvs, jo daļa olbaltumvielu bloķē aktīvo vietu - to sauc par autoinhibīciju. Saistīšana kalcijspilnīgai aktivizēšanai ir nepieciešami aktivēti kalmodulīna un kalcija joni. Kalcineirīnu kā fosfatāzi piešķir EK numuram 3.1.3.16, ieskaitot tos fermenti kas katalizē citu serīnu un treonīna atlikumu hidrolītisko defosforilēšanu proteīni.

Funkcija, darbība un lomas

Fermenta saistīšanās ar substrātu vieta ir selektīva galvenokārt attiecībā uz NF-ATc (aktivēto T-šūnu kodola faktors, citosols). Šis transkripcijas faktors ir citoplazmā limfocīti. Pamatstāvoklī NF-Atc ir fosforilēts un tādējādi neaktīvs. Kalcineurīna loma imūnreakcijā sākas ar antigēna - piemēram, vīrusa, baktērijas vai deģenerētu šūnu sastāvdaļu - uzņemšanu cilvēka šūnā. imūnā sistēma (monocīti(makrofāgi, dendritiskās šūnas un B šūnas). Pēc tam šo vielu apstrādā un uzrāda uz šūnas virsmas. Saskaroties ar antigēnu prezentējošām šūnām ar T šūnu T šūnu receptoru, tiek sākta signālkaskāde. Šie ārpusšūnu stimuli palielina kalciju koncentrācija kamerā. Notiek kalcija jonu saistīšanās ar CaN B, kas, strukturāli mainot olbaltumvielu, atbrīvo CaN A autoinhibitoro domēnu un kalibrīna saistīšanos ar CaN A. Tādējādi kalcineirīns kļūst pilnībā katalītiski aktīvs un defosforilē serīnu bagāto reģionu (SRR) NF-ATc amino gals. Tā rezultātā notiek NF-ATc konformācijas izmaiņas, kā rezultātā transkripcijas faktors tiek transportēts kodolā. Tur tas izraisa vairāku gēnu transkripciju, kas cita starpā ir atbildīgi par tādu interleikīnu ražošanu kā IL-2. IL-2 nodrošina arī T palīgšūnu aktivāciju un citokīnu sintēzi, tādējādi virzot citotoksisko T šūnu darbu. Kamēr palīgu šūnas vada citus limfocīti imūnās atbildes reakcijā - piemēram, nogatavinot B šūnas plazmas šūnās vai atmiņa šūnas un fagocītu aktivācija - citotoksiskās T šūnas ir atbildīgas par inficēto vai deģenerēto somatisko šūnu iznīcināšanu. Tā kā šo ceļu nevar iziet bez kalcineirīna, fermentam ir galvenā loma imūnās atbildes reakcijā. Cits mērķis proteīni fermenta ir cAMP atbildes elementu saistošais proteīns (CREB), kas ietekmē, piemēram, uz nervu sistēmas un iekšējais pulkstenis un miocītu pastiprinātājs 2 (MEF2), kas daļēji ir atbildīgs par šūnu diferenciāciju embriju attīstības laikā un spēlē lomu uzsvars dažu audu reakcija pieaugušajiem.

Veidošanās, sastopamība, īpašības un optimālie līmeņi

Pastāv atšķirīgas abu apakšvienību izoformas (CaN A: 3, CaN B: 2 izoformas), dažas no tām tiek izteiktas atšķirīgi atkarībā no ķermeņa reģiona. Īpaši izceļas CaN A γ, kas atrodas tikai sēkliniekos un ir iesaistīts sperma nobriešana tur. Neskatoties uz tās nozīmīgo lomu imūnā sistēma un nervivar pieņemt, ka kalcineirīns ir atrodams gandrīz visos audos. Regulēšana notiek ne tik daudz palielinot vai samazinot sintēzi, cik ar kalcineirīna inhibitoru CAIN. Tas novērš, piemēram, NF-AT defosforilēšanu. Negatīva atgriezeniskās saites regulēšana ar RCAN1 nodrošina, ka netiek radīta pārmērīga CaN citosola koncentrācija. Šajā procesā aktivētais (defosforilētais) NF-AT saistās ar gēns RCAN1 promotoru kodolā, tādējādi izraisot transkripciju. Iegūtais RCAN1 saistās ar CaN un kavē tā darbību.

Slimības un traucējumi

Kalcineirīns ir kalcineirīna inhibitoru, piemēram, ciklosporīna, pimekrolīms, un takrolīms. CaN fosfatāzes darbības kavēšana izraisa imūnsupresiju, kas ir vēlama, piemēram, pēc orgānu transplantācija lai samazinātu noraidīšanas varbūtību vai autoimūnas slimības lai apkarotu iekaisuma procesus. Tādējādi CaN inhibitorus lieto arī reimatoīdo slimību ārstēšanā. Citas pašreiz izpētītās pieejas ir ārstēšana tuberkuloze infekcija, šizofrēnija un diabēts. Ekskluzīvs CaN A γ sastopamība sēkliniekos norāda uz iespējamo lomu kontracepcijas līdzekļi. Sirdsdarbības gadījumos hipertrofija iesaistot CaN-NA-FT ceļu, hipertrofijas attīstību varētu novērst ar pārvalde CaN inhibitoru. Cilvēki ar Dauna sindroms ir trīs 21 hromosomas parasto divu vietā, kas kodē kalcineirīnu inhibējošo proteīnu. Šis inhibitors novērš kalcineurīna mijiedarbību ar asinis kuģi un izraisot tajos izplatīšanās procesus. Tas ir īpaši svarīgi audzēju gadījumā, jo tie nodrošina to rašanos asinis piegāde caur kalcineirīnu, cita starpā. Tādējādi iejaukšanās šajā brīdī var efektīvi novērst vēzis. Piemēram, daudz mazāka audzēju sastopamība ir cilvēkiem ar Dauna sindroms, un ir cerība, ka mērķtiecīga šī procesa kavēšana sniegs priekšrocības cīņā pret vēzis nākotnē. Nesen ir arī arvien vairāk pierādījumu tam, ka ar vecumu saistītai kalcineirīna regulēšanai var būt nozīme arī tādu neironu slimību attīstībā kā Alcheimera slimība. Pētot signālu ceļus, kuros iesaistīts ferments, bioķīmiskajā kartē atklājas arvien vairāk balto plankumu. Tajā pašā laikā tas paver cerību, ka ar šo galveno olbaltumvielu palīdzību nākotnē var labāk izprast un ārstēt dažādas dažādas slimības.